武華紅 李 陽 郭佳運(yùn) 李 輝

初潮是女童性發(fā)育的里程碑，作為女童性發(fā)育階段一個最明顯、最易自我識別的標(biāo)志，常常是女童就診的一個主訴。尤其對早初潮的女童，其青春發(fā)育期縮短，可導(dǎo)致終身高不理想[1]；性成熟較早，可導(dǎo)致心理、生殖健康及成年期相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險增高[2]。近年來，因“擔(dān)心長不高”在初潮后就診的女童日益增多，而初潮作為女童進(jìn)入青春發(fā)育后期的一個標(biāo)志，也是女童身高干預(yù)的最后一個機(jī)會窗口期，若能及時進(jìn)行正確的生長評估及后續(xù)生長潛能預(yù)測，識別出終身高明顯受損的兒童并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療，仍有可能通過減緩骨齡進(jìn)展和提高生長速度來改善終身高[3-4]。由于初潮受遺傳、營養(yǎng)、社會經(jīng)濟(jì)和環(huán)境等多種因素影響[5]，不同個體之間存在顯著差異，當(dāng)今中國女童初潮年齡的正常變異范圍10.3 ～14.7歲[6]。正確認(rèn)識和掌握女童青春發(fā)育后期(初潮后)的生長規(guī)律和特點(diǎn)，有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究收集女童初潮時的病例資料，分析不同初潮年齡、骨齡與體格生長的關(guān)系，探討初潮后的預(yù)測生長潛力和預(yù)測終身高(PAH)的臨床評估方法，旨在為臨床實(shí)踐中不同初潮年齡女童的終身高評估和干預(yù)決策的制定提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 倫理 本研究通過首都兒科研究所倫理委員會批準(zhǔn)(SHERLL-2016070)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取2008至2018年于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)生長發(fā)育門診就診且醫(yī)生記錄有女生月經(jīng)初潮、體格測量、骨齡測量的病例。

1.3 病歷排除標(biāo)準(zhǔn) ①初潮時間與就診時間間隔≥3個月；②病歷診斷中有明確的影響兒童生長發(fā)育的內(nèi)分泌疾病、骨骼系統(tǒng)疾病、遺傳代謝疾病和其他全身慢性疾病等診斷；③病歷診斷中有明確病因引起的繼發(fā)性中樞性性早熟或外周性性早熟；④病歷中記錄既往使用過生長激素或促性腺激素釋放激素抑制劑藥物。

1.4 提取指標(biāo)和指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 身高和體重 由我院生長發(fā)育門診專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員行身高和體重測量，BMI=體重(kg)/身高(m)2。

1.4.2 實(shí)際年齡計算 就診日期與出生日期的月差值/12為兒童實(shí)際年齡(歲)。

1.4.3 骨齡 依據(jù)中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)(CHN法)，左手正位X線片評定骨齡，由2名專業(yè)人員評估，如誤差<0.5歲，取2次評估結(jié)果的均值作為最終的骨齡。如誤差≥0.5歲，第3位專業(yè)人員評估，取結(jié)果相近的2次評估結(jié)果的均值。骨齡與實(shí)際年齡的差值用BACAD表示。

1.4.4 身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(HtSDS)計算 以中國2009年公布的0～18歲兒童生長參照值和生長曲線為標(biāo)準(zhǔn)[7]，計算個體身高的標(biāo)準(zhǔn)差值。

1.4.5 PAH和預(yù)測生長潛力 采用文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn)，以骨齡代替實(shí)際年齡，計算每例骨齡的身高HtSDS(HtSDSBA)。依據(jù)文獻(xiàn)[8]，以HtSDSBA對應(yīng)的中國成年女性身高作為女童的PAH，PAH高于中國成年女性P3(150 cm)定義為終身高正常。用PAH和初潮時身高的差值表示女童初潮后的預(yù)測生長潛力。

1.4.6 女童遺傳身高 [父親身高(cm)+母親身高(cm)]/2-6.5[9]。

1.5 分組原則 ①初潮年齡以1歲為間隔分為不同初潮年齡組：初潮年齡滿8歲至差1天不滿9歲為8～歲組，依此規(guī)則分為9～歲、10～歲、11～歲和12～歲組，13歲以后初潮人數(shù)較少，所以將13歲以后初潮的均歸為13～歲組；②初潮時骨齡以0.5歲為間隔分為不同初潮骨齡組：骨齡滿11歲至差1天不滿11.5歲為11.0～歲組，骨齡滿11.5歲至差1天不滿12歲為11.5～歲組，依此規(guī)則分為12.0～歲、12.5～歲和13.0～歲組。

《普通高中生物學(xué)課程標(biāo)準(zhǔn)（2017年版）》提出：高中生物教學(xué)應(yīng)培養(yǎng)學(xué)生利用多種媒體搜集和處理生物學(xué)信息的能力，學(xué)會鑒別、選擇、運(yùn)用和分享信息，并能從反映生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及其對社會發(fā)展和個人生活影響的材料中獲取信息?！?018年普通高等學(xué)校招生全國統(tǒng)一考試大綱》也提出：能從課外材料中獲取相關(guān)的生物學(xué)信息，并能運(yùn)用這些信息，結(jié)合所學(xué)知識解決相關(guān)的生物學(xué)問題；關(guān)注對科學(xué)、技術(shù)和社會發(fā)展有重大影響和意義的生物學(xué)新進(jìn)展以及生物科學(xué)發(fā)展史上的重要事件。因此，如何有效提高學(xué)生獲取信息與分析信息的能力，不僅對高考，對整個高中生物的教學(xué)都是至關(guān)重要的。

1.6 指標(biāo)提取和判斷 3名兒童保健科醫(yī)生從紙質(zhì)或電子病歷中按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病歷、提取數(shù)據(jù)和判斷，單人錄入至Epidata數(shù)據(jù)庫中。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示；組間比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；單因素相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)，相關(guān)系數(shù)用r表示，r>0.8為高度相關(guān)，0.6～0.8為中度相關(guān)，<0.6為低度相關(guān)；采用多元線性回歸分析PAH的影響因素，R2表示回歸公式的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的694份病歷進(jìn)入本文分析。表1顯示，初潮年齡為8.5～13.4(10.7±1.1)歲，初潮時骨齡為12.4～12.8(12.4±0.6)歲，8～歲組與13～歲組平均骨齡差0.4歲。初潮年齡越小的女童，其骨齡提前越多，8～歲組骨齡平均提前3.8歲、10～歲組骨齡提前1.9歲；12～歲組實(shí)際年齡與骨齡差0.4歲；13～歲組骨齡較實(shí)際年齡落后0.7歲。無論女童初潮時的年齡多大，其初潮時平均骨齡波動在12.4～12.8歲，提示骨齡是預(yù)測女童初潮時間可靠的指標(biāo)。

2.2 女童初潮時的身高生長水平 表1顯示，女童初潮時平均身高為148.9 cm，不同初潮年齡的女童身高差異有統(tǒng)計學(xué)意義， 8～歲組平均身高與13～歲組差4.5 cm，提示已初潮的女童，雖年齡差距大但其身高水平接近，與不同初潮年齡組骨齡接近的趨勢一致。

表1 694例女童不同初潮年齡組初潮時的一般情況

圖1A顯示，初潮年齡越小的女童其HtSDS越高，8～歲組的HtSDS為2.60±1.32(即年齡的身高明顯高于同齡女童的均值)，與其骨齡明顯提前的趨勢相一致；13～歲組骨齡落后(0.7±0.7)歲，HtSDS為-1.05±0.59。圖1B顯示，骨齡矯正后，不同初潮年齡女童的平均HtSDSBA差異較小(-1.17～-0.68)。

2.3 基于骨齡和生長潛力預(yù)測 表2顯示不同初潮年齡和不同初潮骨齡PAH和預(yù)測生長潛力。根據(jù)初潮骨齡預(yù)測，694例女童的PAH均值為156.2cm，預(yù)測生長潛力均值為7.3 cm，640例(92.3%)女童PAH≥150 cm。單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，女童初潮后預(yù)測生長潛力僅與初潮時的骨齡高度負(fù)相關(guān)(r=-0.960，P<0.001)，表2可見，骨齡從11.0～歲到13.0～歲，生長潛力均值從12.7 cm降至4.0 cm，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=1 194.393，P<0.001)，且初潮時骨齡越小，預(yù)測生長潛力超過10 cm的概率越高。不同初潮年齡組的預(yù)測生長潛力均值為5.5～8.1 cm(F=10.843，P<0.001)，雖差異有統(tǒng)計學(xué)意義但變化幅度較小。

圖1 不同初潮年齡組女童的HtSDS和HtSDSBA分布

2.4 不同PAH對應(yīng)的初潮時身高的臨界值推算 為方便臨床實(shí)踐中對初潮時女童終身高的評估，本研究以多因素線性回歸分析PAH的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，PAH主要由初潮時身高和骨齡決定，回歸方程如下：

PAH(cm)=0.868×身高(cm)-3.754×骨齡(歲)+73.677

表2 女童初潮時的PAH及預(yù)測生長潛力比較

圖2顯示，以初潮時骨齡為橫坐標(biāo)，將不同骨齡對應(yīng)的身高臨界值標(biāo)示在中國兒童身高的百分位曲線圖中，可以看到不同標(biāo)識系列對應(yīng)的PAH與其所在生長水平對應(yīng)的終身高接近，即本研究的公式預(yù)測法與骨齡的曲線圖法預(yù)測終身高的結(jié)果基本一致。

圖2 女童初潮時的不同骨齡和預(yù)測終身高對應(yīng)的身高臨界值

3 討論

骨齡是反映女童身體成熟度的最可靠指標(biāo)。2010年中國學(xué)生體質(zhì)調(diào)研顯示我國女童平均初潮年齡為12.3歲[6]，鑒于正常人群的骨齡應(yīng)與實(shí)際年齡相符合的理論，正常女童初潮時的平均骨齡也接近12.3歲。本研究中女童初潮時的平均年齡為10.7歲，平均骨齡為12.4歲，骨齡與正常女童初潮時的年齡和骨齡接近。劉寶林等[10]對一組11歲之前初潮女童的研究發(fā)現(xiàn)，女童平均初潮年齡為10.6歲，但平均骨齡為13.3歲，骨齡與同時期當(dāng)?shù)卣Ｅ某醭蹦挲g13.1歲接近[11]。研究[6]較研究[11]中初潮年齡由13.1歲提前至12.3歲，是因?yàn)榻陙砬啻浩诎l(fā)育的提前趨勢，初潮年齡也隨之提前，但研究結(jié)果均證實(shí)骨齡是反映女童身體成熟度的最可靠指標(biāo)，即使在早發(fā)育的人群中，骨齡依然與身體成熟度密切相關(guān)，而實(shí)際生活年齡可能不代表真實(shí)的身體發(fā)育成熟度。

Tanner在1962年就已提出，初潮年齡與骨發(fā)育狀況高度相關(guān)，初潮較早的女童骨齡必然提前，初潮較晚的女童骨齡必然落后[12]。本研究中8～歲組平均骨齡為12.4歲，骨齡提前3.8歲，13～歲組平均骨齡為12.8歲，骨齡落后0.7歲，與以上結(jié)論一致，也證實(shí)女童的初潮年齡變異范圍大，但初潮時骨齡相對穩(wěn)定[13-14]。張迪等[15]通過一項9年的縱向追蹤調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，初潮年齡的變異范圍較初潮骨齡大。季成葉等[16]也指出，10 歲和14 歲初潮女孩的骨齡接近。雖然不同人群和不同年代研究的初潮年齡和骨齡有差異，但相對于初潮年齡而言，初潮骨齡相對穩(wěn)定，與正常人群的初潮年齡接近，以此為依據(jù)來預(yù)測月經(jīng)來潮的時間最為可靠。

初潮年齡較小的女童骨齡明顯提前，與之相對應(yīng)，其身高明顯高于同齡女童，但以骨齡矯正后其身高生長水平則低于同齡女童的均值，與“發(fā)育早的女童生長期短且終身高偏矮”的理論一致，這也是用骨齡預(yù)測終身高的理論基礎(chǔ)。主要是因?yàn)槿梭w發(fā)育是一個各系統(tǒng)協(xié)同發(fā)育的過程，骨齡與體格、性征發(fā)育明顯相關(guān)，身高、體重明顯高于其他女童，則其骨齡相對提前，初潮年齡也偏小[17]，以保障生長發(fā)育的結(jié)局處在正常范圍。這一過程可能是由個體的內(nèi)在遺傳基因調(diào)控完成，以此決定了每個個體的發(fā)育進(jìn)程和發(fā)育結(jié)局[18]。但若骨齡提前程度遠(yuǎn)大于身高生長水平，則其終身高可能低于正常范圍，所以除了內(nèi)在調(diào)控因素外，尚需關(guān)注影響骨齡進(jìn)展的其他外部因素，如超重、肥胖可能獨(dú)立影響骨齡的進(jìn)展，是兒童骨齡提前的危險因素[19]，本研究中初潮年齡較小的女童BMI值也較高。因此，已經(jīng)初潮的女童，準(zhǔn)確評價骨齡并結(jié)合骨齡進(jìn)行身高水平的綜合評估是臨床診治中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，超重、肥胖引起的骨齡提前可能會損害兒童的生長潛力，需予以重視和干預(yù)。

初潮時骨齡及骨齡對應(yīng)的身高是判斷初潮后生長潛力和臨床干預(yù)決策制定的關(guān)鍵指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，初潮后女童身高生長潛力均值為7.4 cm，與國外縱向研究的結(jié)果相似(初潮后身高平均增長7.3～7.5 cm)[20,21]。生長潛力與初潮時骨齡呈高度負(fù)相關(guān)，初潮時骨齡為11歲的女童其初潮后生長潛力大多可超過10 cm，而初潮時骨齡為13歲的女童生長潛力低于5 cm。因此可根據(jù)女童初潮時的骨齡及對應(yīng)的生長潛力，并結(jié)合初潮時的身高來快速預(yù)測女童的終身高。Tanner等在1975年和1983年分別提出初潮后女童終身高的預(yù)測公式[22,23]，證實(shí)初潮時身高和骨齡是預(yù)測終身高的重要參數(shù)。本研究的身高預(yù)測公式與之相似，因人群和年代不同，故公式中的系數(shù)有差異。因初潮后女童PAH與終身高的差距較未初潮者小，公式預(yù)測誤差小，可用于臨床評估。另外，圖2中可以看出公式預(yù)測法與臨床常用的曲線圖法預(yù)測終身高的結(jié)果基本一致，提示在臨床實(shí)踐中用初潮時的骨齡代替實(shí)際年齡、以身高的曲線圖法預(yù)測終身高有極強(qiáng)的參考價值。因此，本研究為初潮的女童提供了一種簡單、快速的預(yù)測終身高的方法，為制定臨床決策提供了參考。但本研究僅關(guān)注了女童初潮時的體格發(fā)育評價，未涉及心理及生殖健康方面的評估，在參考PAH的情況下，是否需要干預(yù)治療還需綜合評估。

本研究的不足：①研究樣本來自臨床門診，初潮年齡整體偏小。②本研究為橫斷面研究，尚未得到初潮女童隨訪至終身高的數(shù)據(jù)。本研究的預(yù)測生長潛力和PAH公式與國外縱向研究結(jié)果接近，符合女童發(fā)育特征和生長規(guī)律，為初潮后就診的女童提供了一個相對準(zhǔn)確和簡便的身高評估方法，幫助臨床決策的制定。但考慮到種族和個體差異及青春期發(fā)育提前的長期趨勢，還需進(jìn)行針對中國女童的大樣本縱向研究，對本研究結(jié)果做進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上，女童初潮時的骨齡相對穩(wěn)定，骨齡是反映身體成熟度和預(yù)測月經(jīng)來潮最可靠的指標(biāo)，也是預(yù)測初潮后生長潛力的關(guān)鍵指標(biāo)，可參考不同骨齡對應(yīng)的生長潛力或身高臨界值來制定個體的干預(yù)策略。