周宇晨 趙軍陽 張成玥 洪慧敏 趙 文 于 彤 金 眉 馬曉莉

視網(wǎng)膜母細胞瘤(Rb)是兒童期最常見的惡性腫瘤，發(fā)生率1/15 000～1/20 000，每年全球約9 000例新增病例。43%的Rb患兒在亞洲，其中中國Rb患兒數(shù)量居世界第二位[1-3]。在發(fā)達國家，Rb患兒的5年生存率在95%以上，治療目標正在由保眼治療轉(zhuǎn)向保視力治療，然而，在90% Rb患兒所在的發(fā)展中國家，因患兒就診晚、經(jīng)濟因素等原因，減少死亡仍是一個挑戰(zhàn)，在一些國家Rb患兒5年生存率20%～60%[4]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)自2009年起為Rb患兒行多學(xué)科全身化療和局部治療，本研究回顧性分析單眼眼內(nèi)期Rb患兒的短期療效、安全性及患兒生存質(zhì)量。

1 方法

1.1 納入和排除標準 2009年11月6日至2019年9月5日我院收治的單側(cè)眼眼內(nèi)期Rb患兒。排除本研究末次隨訪時失訪者。

1.2 分期 患兒均在全麻下接受眼底檢查，由具有高級職稱、對Rb具有豐富診治經(jīng)驗的眼科醫(yī)生根據(jù)國際眼視網(wǎng)膜母細胞瘤分類(IIRC)進行分期，分為A、B、C、D和E期[5]。對所有患兒進行眼眶CT和眼MR，E期患兒再行骨髓細胞學(xué)檢查及腦脊液檢查，了解是否有眼外期表現(xiàn)。

1.3 治療方案 A期患兒僅行局部治療，B～E期未行眼球摘除除的患兒予化療結(jié)合局部治療。

1.3.1 眼球摘除術(shù)指征 腫瘤充滿整個玻璃體；或腫瘤侵及前方或出現(xiàn)新生血管性青光眼，視力保存可能性極小，影像上腫瘤可疑向視神經(jīng)蔓延，但范圍尚在球后神經(jīng)近端的患眼。病初符合眼球摘除指征患兒，如家長拒絕眼球摘除，則先行化療，經(jīng)化療和局部治療后定期復(fù)查眼底，保守治療3～6個療程眼球內(nèi)腫瘤緩解不明顯或持續(xù)進展及球外侵犯再行眼球摘除。

1.3.2 化療方案 采用我院RB-2009方案[6]：①單眼B～D期患兒、未直接眼球摘除的單眼E期患兒予VEC方案化療：長春新堿0.05 mg·kg-1·d-1，D1；卡鉑26 mg·kg-1·d-1，D1；依托泊苷5 mg·kg-1·d-1，D1～2。2個療程后行療效評估，決定是否眼球摘除或繼續(xù)保眼治療。②初診及化療后行眼球摘除術(shù)的單側(cè)Rb患兒，術(shù)后預(yù)防性化療指征包括：伴葡萄膜后浸潤，任何程度的脈絡(luò)膜附件受累和視神經(jīng)受累，篩板后視神經(jīng)受累(斷端陰性)；鞏膜受累、前房種植、睫狀體滲透；虹膜滲透等。預(yù)防性化療方案：在眼球摘除術(shù)后4周內(nèi)開始，至少6個療程，卡鉑18.6 mg·kg-1。按照隨訪計劃定期評估療效，并決定療程。③虹膜血管內(nèi)有瘤栓者，卡鉑26 mg·kg-1。化療間隔28 d。

化療期間監(jiān)測肝腎功能、聽力、血常規(guī)，不良反應(yīng)按照WHO化療不良反應(yīng)分級標準進行評估。

1.3.3 局部治療 麻醉下，應(yīng)用810 nm或532 nm激光、冷凝器等技術(shù)進行Rb的局部治療，選擇在冷凍48 h內(nèi)進行化療，可增加化療藥物在玻璃體內(nèi)的濃度，以治療赤道及其附近大小≤3.5 nm、厚度<2 nm的腫瘤。冷凍溫度-110～-90℃。

1.4 療效評估 由具有高級職稱、對Rb具有豐富診治經(jīng)驗的眼科醫(yī)生進行眼底檢查評估療效，依據(jù)眼底鏡下所見，測量每個腫瘤的寬度和厚度，觀察玻璃體種植、視網(wǎng)膜下種植或視網(wǎng)膜下積液，結(jié)合頭顱MR評估轉(zhuǎn)移風險。

1.5 隨訪 末次隨訪日期為2020年4月20日。

1.5.1 隨訪頻率 ①嬰兒：第1年每4周復(fù)查1次，第2年每2個月復(fù)查1次，第3年每3個月復(fù)查1次；②>1歲患兒：第1年每8周復(fù)查1次，第2年每3個月復(fù)查1次，第3年每6個月復(fù)查1次。

1.5.2 隨訪內(nèi)容 ①每次隨訪時進行眼底、頭顱影像和免疫功能檢查。如有進展復(fù)發(fā)，依據(jù)眼底檢查結(jié)果進行局部治療或增加全身化療療程。②生存質(zhì)量評估：采用兒童生存質(zhì)量普適性核心量表(PedsQLTM 4.0)和兒童生存質(zhì)量癌癥模塊量表(PedsQLTM 3.0)對≥5歲存活患兒家長的日常生活和癌癥治療過程中的生活質(zhì)量在末次隨訪時對患兒進行電話評估。PedsQLTM 4.0有23個條目，包括生理功能、情感功能、社會功能和角色(學(xué)校)功能4個維度；PedsQLTM 3.0有27個條目，包括疼痛或受傷、惡心、操作過程的焦慮、治療的焦慮、擔憂、認識問題、對外貌的自我感覺、交流問題8個維度。每個條目均調(diào)查最近1個月內(nèi)某一事情發(fā)生的頻率。每個條目的回答選項有0～4五個等級：0(100分)表示“從來沒有”，1(75分)表示“幾乎沒有”，2(50分)表示“有時有”，3(25分)表示“經(jīng)常有”，4(0分)表示“一直有”。各維度的分數(shù)為所含條目分數(shù)總和除以所含條目數(shù)，總表的分數(shù)為各條目分數(shù)的總和除以全表條目數(shù)，分數(shù)越高，生存質(zhì)量越好。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示。應(yīng)用Kaplan-Meier進行單因素生存分析。對初診時年齡、隨訪時年齡以及不同性別患兒的生存質(zhì)量采用t檢驗進行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標準Rb患兒262例，失訪94例(35.9%)，168例進入本文分析。男76例(45.2%)，女92例；左眼84例(50.0%)，右眼84例；中位初診年齡22(1～135)個月，中位病程1個月(5 d至36個月)。B期1例，C期3例，D期95例，E期69例。

2.2 治療情況 總化療療程為1～12個療程，平均(4.2±2.2)個療程。共摘除眼球89只(53.0%)，其中直接眼球摘除30例(33.7%)，D期11例，E期19例；化療后眼球摘除59例(66.3%)，其中D期31例，E期28例。成功保眼79例(47.0%)，其中B期1例，C期3例，D期53例，E期22例。

2.3 不良反應(yīng) 5例(3.0%)發(fā)生可逆性Ⅰ級聽力損害，無Ⅱ～Ⅳ級聽力損害發(fā)生。所有患兒均發(fā)生骨髓抑制。除1例并發(fā)敗血癥外，無嚴重感染發(fā)生，無感染相關(guān)死亡發(fā)生。6例次(3.6%)輸注PLT。

2.4 隨訪 中位隨訪時間51(8～125)個月。

2.4.1 生存質(zhì)量 106例≥5歲存活患兒家長在末次隨訪時均通過電話完成2個生存質(zhì)量問卷調(diào)查。表1顯示，眼球摘除患兒PedsQLTM 4.0總分低于保眼患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩者PedsQLTM 3.0總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PedsQLTM 3.0中疼痛或受傷、擔憂、交流模塊分值均為100；PedsQLTM 3.0中對外貌的自我感覺維度及PedsQLTM 4.0中社會、角色維度得分眼球摘除患兒低于保眼治療患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對眼球摘除與非眼球摘除患兒存在差異的維度進行分析，不同初診年齡(≤3歲和>3歲)、性別、隨訪時年齡(≤12歲和11歲)、眼球摘除時間的維度評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.4.2 死亡情況 表3顯示，死亡8例，其中D期5例，E期3例；2例因經(jīng)濟原因放棄治療后死亡，6例復(fù)發(fā)后顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡。

2.5 總生存率(OS) 采用Kaplan-Meier生存分析，圖1顯示，預(yù)計全部患兒的5年OS為95.2%。眼球摘除和保眼治療患兒的預(yù)計5年OS分別為95.5%和94.9%(圖2)，直接眼球摘除和化療后眼球摘除患兒的預(yù)計5年OS分別為100%和93.2%(圖3)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.78和0.13)。

表1 眼球摘除與保眼患兒生存質(zhì)量對比

表2 初診年齡、性別、隨訪時年齡及眼球摘除時間與生存質(zhì)量的關(guān)系

3 討論

本研究結(jié)果顯示，我院收治的單眼眼內(nèi)期Rb患兒以D、E期患兒為主，可能與我國仍存在患兒就診時間延遲有關(guān)，但經(jīng)過全身化療、局部治療及手術(shù)治療，預(yù)計5年OS為95.2%，已達發(fā)達國家水平。

一些中心主張對于D～E期晚期單眼眼內(nèi)期Rb患兒的治療，在無禁忌和家長同意的情況下，直接進行眼球摘除手術(shù)為首選[7]。我國的單側(cè)眼內(nèi)期Rb診療專家共識中認為，眼球摘除主要用于有臨床高危因素的E期患兒[8]。美國等國家對Rb成年生存者的生存質(zhì)量研究顯示，眼球摘除的患者其認知、社會參與、心理功能等并不受影響，甚至有研究顯示其生理功能優(yōu)于正常人群[9,10]。但我國Rb患兒的生存質(zhì)量調(diào)查顯示眼球摘除患兒社會、角色維度得分及總分均低于健康兒童[11]。本研究也發(fā)現(xiàn)，眼球摘除患兒在對外貌的自我感覺維度、社會維度和角色維度得分均低于保眼患兒?？紤]這與我國文化信仰及社會支持資源水平等方面與國外不同有關(guān)，提示眼球摘除治療對于我國患兒的生存質(zhì)量、心理及社會行為具有負面影響，需要關(guān)注其心理、行為發(fā)育，增加心理及社會支持，以提高其生存質(zhì)量。

表3 死亡患兒臨床資料

圖1 總體生存時間

圖2 眼球摘除治療與保眼治療患兒總生存時間

圖3 化療前后眼球摘除總生存時間

本文中55.8%(53/95) D期和31.9%(22/69)的E期患兒成功保眼，眼球摘除患兒預(yù)計5年OS為95.5%，保眼治療患兒為94.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示通過全身化療結(jié)合局部治療進行保眼并未降低患兒的長期生存率，部分患兒有機會獲得更高的生存質(zhì)量，且其安全性好，雖有3.0%患兒出現(xiàn)聽力損害，但均可逆；雖均有不同程度骨髓抑制發(fā)生，但僅3.6%患兒需要血制品輸注，且無感染相關(guān)死亡發(fā)生。對生存質(zhì)量評估量表中存在差異的維度進行分析，不同初診年齡、性別、隨訪時年齡、眼球摘除前后的維度評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示眼球摘除患兒無論其初診年齡、隨訪時年齡、性別等如何，均需關(guān)注。

本文中，除經(jīng)濟原因放棄治療外，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是單眼眼內(nèi)期Rb患兒死亡的主要原因，既往研究顯示全身化療對于控制腫瘤遠處轉(zhuǎn)移具有重要作用。本研究結(jié)果也與之相符，眼球摘除后結(jié)合輔助化療，患兒的預(yù)計5年OS達100%。但保眼治療失敗后行眼球摘除患兒中4例因顱內(nèi)轉(zhuǎn)移死亡。有研究顯示，不同國家區(qū)域應(yīng)用的方案有所不同，有方案認為因為化療后的病理結(jié)果不能再完全解釋是否存在高危因素，因此對于進行化療后眼球摘除患兒的化療更為積極，AHOPCA II方案對化療后眼球摘除的具有牛眼征或有拒絕或放棄治療風險的患兒均予2～3個療程輔助化療以完成總共6個療程化療[12]。拉丁美洲的一項多中心研究，其方案對于進行2個療程化療后眼球摘除具有牛眼征的患兒無論病理結(jié)果全部給予8個療程(環(huán)磷酰胺、伊達比星、長春新堿/依托泊苷、卡鉑各4個療程)化療，其化療強度強于VEC方案，結(jié)果顯示化療后眼球摘除患兒無人出現(xiàn)眼外轉(zhuǎn)移，但其中1例因骨髓抑制感染死亡，96%的患兒需要輸注血制品[7]。本研究結(jié)果雖較拉丁美洲的研究存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移風險，但安全性及耐受性更好，無感染相關(guān)死亡發(fā)生。分析發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的化療后眼球摘除患兒，其中2例為眼球摘除后未行化療，提示對于化療后眼球摘除的晚期單眼Rb患兒，眼球摘除后化療2～4個療程可能為減少顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。此外，2例患兒在眼球摘除后已接受輔助化療但仍在治療過程中復(fù)發(fā)并發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，其中1例化療后眼球摘除病理提示視盤、篩板、篩板后視神經(jīng)全段內(nèi)均可見密集腫瘤浸潤，視神經(jīng)斷端仍可見腫瘤成份，提示部分浸潤范圍廣的化療后眼球摘除患兒,可能需增加眼球摘除前后的化療強度及療程以提高其生存率。

總之，全身化療結(jié)合局部治療對單眼眼內(nèi)期Rb患兒是安全、有效的。保眼治療的意義不僅為患兒提供一個健康的軀體，更為患兒提供更高的生存質(zhì)量。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移仍然是Rb相關(guān)死亡最常見的原因，增加化療后眼球摘除患兒眼球摘除前后化療強度及療程等或可進一步提高Rb患兒生存率。本研究中患兒預(yù)計5年OS≥95%，但眼球摘除患兒的生存質(zhì)量仍待進一步提高，未來有待進一步研究如何通過心理篩查及干預(yù)來提高患兒生存質(zhì)量。