王雪冰，邱辰杰，張 凱，涂 敏，蔣奎榮，苗 毅，高文濤

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺中心，江蘇 南京 210029

胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal pap?illary mucinous neoplasm，IPMN）是一種起源于主胰管或分支胰管上皮的分泌黏液的腫瘤，被認為是胰腺癌的一種癌前病變［1］。隨著影像技術的發(fā)展，越來越多的IPMN 被診斷［2-3］。但是目前人們對于IPMN 的生物學行為仍認識不足，對于手術指征、手術切除范圍以及術后管理仍存在爭議［4-5］。根據(jù)病灶與主胰管之間的關系，IPMN 可分為主胰管型IPMN（main duct IPMN，MD?IPMN）、分支胰管型IPMN（branch duct IPMN，BD?IPMN）和混合型IPMN（mixed type IPMN，MT?IPMN）［5］。研究顯示MD?IPMN 與MT?IPMN 的惡變率較高，而BD?IPMN 的惡變率相對較低［6-7］。目前國際共識指南認為對有主胰管擴張、增強壁結(jié)節(jié)、黃疸及其他高危特征的IPMN應行手術切除［8］。但IPMN術后的隨訪方式仍存在爭議，需要更多研究來確定最佳的術后隨訪方案［9-10］。

本研究通過回顧性分析南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受手術切除的153 例IPMN 患者的臨床資料及隨訪資料，分析IPMN 進展患者的臨床特征和進展模式，并探索與進展相關的危險因素，為完善IPMN患者的術后隨訪與監(jiān)測提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

2010 年3 月—2019 年12 月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院進行手術切除、術后病理證實為IPMN的患者153 例?；颊叩馁Y料收集包括：性別、年齡、囊腫直徑、首發(fā)癥狀、手術方式、病理類型、切緣等。

1.2 方法

對患者進行定期影像學隨訪，獲取患者最近一次影像學檢查的結(jié)果。當患者于本院進行影像學檢查時，通過患者信息調(diào)取影像學圖像及報告；當患者于外院進行檢查時，電話與患者溝通，詢問并記錄末次影像檢查的報告描述，同時要求患者拍照并發(fā)送影像圖像。末次隨訪時間截至2020 年12月。進展的評估主要根據(jù)最近一次CT 或MRI 的影像結(jié)果。根據(jù)進展病灶部位，IPMN 的進展模式分為：胰腺切除部位原位病灶生長、胰腺其他部位病灶生長和遠處轉(zhuǎn)移。胰腺切除部位原位進展為手術殘端病灶繼續(xù)生長所致，多由首次手術病灶切除不完全所致；胰腺其他部位病灶生長為手術殘端以外部位的新發(fā)病灶或陳舊病灶繼續(xù)生長；遠處轉(zhuǎn)移包括實質(zhì)器官轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移及非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。術中切緣按照英國皇家病理學家學會的標準，R0 切除定義為切除為距切緣1 mm 內(nèi)無腫瘤細胞，若顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞距離切緣＜1 mm 則為R1切緣［11］。對于低級別不典型增生（low grade dyspla?sia，LGD）及高級別不典型增生（high grade dyspla?sia，HGD）患者，僅評估患者的胰腺切緣；對于導管內(nèi)乳頭狀黏液癌（intraductal papillary mucinous car?cinoma，IPMC）的患者，評價患者標本的所有切緣?；仡櫺苑治龈鬟M展模式的比例、進展時間及影響進展的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件和R軟件進行統(tǒng)計分析，組間比較采用卡方檢驗及Fisher 確切概率檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

共納入153 例IPMN 患者，其中，男107 例，占70%。中位年齡66歲（29～87歲）。BD?IPMN有59例（39%），MD/MT?IPMN 有94 例（61%）。術后病理顯示88 例（58%）患者為IPMN 伴LGD，28 例（18%）患者為IPMN 伴HGD，37 例（24%）患者為IPMC。44%的患者為無癥狀或體檢時發(fā)現(xiàn)IPMN，45%的患者首發(fā)癥狀為腹痛。23%的患者有CA19?9升高，20%的患者有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高。腫瘤原發(fā)于胰頭部占比最高（63%），其次為胰體部（24%）與胰尾部（13%）。56%的患者手術方式為胰十二指腸切除術，其中保留幽門的胰十二指腸切除術占2/3。已有研究顯示保留幽門的胰十二指腸切除術與傳統(tǒng)胰十二指腸切除術的術后并發(fā)癥發(fā)生情況無顯著差異［12］。4 例（3%）患者術中發(fā)現(xiàn)主胰管內(nèi)多發(fā)性質(zhì)不明病灶，行全胰切除術。R0切緣率為77%。癌變患者中7例（19%）伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（表1）。

2.2 進展模式

153 例患者中有14 例（9%）出現(xiàn)進展，其中LGD 5例（36%），IPMC 9例（64%）。5例（36%）為BD?IPMN，9 例（64%）為MD/MT?IPMN。進展模式包括7 例（50%）胰腺切除部位原位進展、2 例（14%）胰腺其他部位病灶生長、4 例（29%）遠處轉(zhuǎn)移和1 例（7%）胰腺切除部位原位進展伴遠處轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移的位置包括腹膜轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，其中以腹膜轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移最為常見（40%）。進展患者中有6例（43%）為R1切緣，其中腫瘤緊鄰胰腺切緣為4例（67%），腫瘤緊鄰門靜脈切緣為2例（33%）。50%的進展患者手術方式為胰十二指腸切除術，21%為中段胰腺切除術，29%為胰體尾切除術（表2）。

2.3 進展時間

153 例IPMN 患者的中位隨訪時間為22.1 個月（5.0～121.6 個月），有88%患者隨訪時間＞1 年。IPMN 術后進展的中位時間為13.7 個月（2.7～108.7個月）。胰腺切除部位原位進展和遠處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的中位時間分別為27.8個月（3.7～108.7個月）和8.9個月（2.7～10.0 個月），遠處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間早于胰腺切除部位原位進展?；颊?、5、10 年的進展率分別為4%、8%、9%。計算累計發(fā)病率可以發(fā)現(xiàn)，IPMN術后2 年和5 年的累計發(fā)病率分別為5.6%和17.9%。非癌變患者2 年和5 年的累計發(fā)病率分別為0%和13.5%；癌變患者2 年和5 年的累計發(fā)病率分別為19.8%和33.2%。

12 例（86%）患者的進展發(fā)生在術后5 年內(nèi)，而2 例（14%）發(fā)生在術后5～10 年。這表明IPMN 的進展絕大多數(shù)發(fā)生在術后5 年內(nèi)，而少數(shù)可發(fā)生在術后5～10年，因此對患者進行規(guī)律且長期的隨訪十分重要。

2.4 影響IPMN進展的因素

單因分析顯示術后病理與IPMN進展顯著相關（P＜0.001）。其他因素與IPMN 進展的相關性詳見表3。LGD、HGD 和IPMC 的進展率分別為6%、0%和24%。術后病理為癌變患者共37例（24%），非癌變患者116例（76%）。癌變患者與非癌變患者的進展率分別為24%和4%。癌變患者的進展率顯著高于非癌變患者。此外，癌變患者與非癌變患者進展的中位時間分別為10個月（2.7～27.8個月）和58.5個月（14.0～108.7 個月），癌變患者的進展時間短于非癌變患者。由于癌變患者進展率高，且進展時間短，對于術后病理為IPMC的患者，術后進行規(guī)律的隨訪對于早期發(fā)現(xiàn)進展十分重要。

表1 153例IPMN患者的一般臨床特征Table 1 General clinical features of 153 patients with IPMN

表2 14例IPMN進展患者的臨床信息Table 2 Clinical information of 14 patients with IPMN recurrence

表3 單因素分析IPMN患者進展的危險因素Table 3 Univariate analysis of risk factors for recurrence in patients with IPMN ［n（%）］

2.5 IPMN進展后的病理進展

IPMN 伴LGD 的患者中有4 例進展且接受二次手術，其中3 例為胰腺切除部位原位進展，1 例為胰腺其他部位病灶的生長。在胰腺切除部位原位進展的3 例患者中，進展病灶的病理進展率為100%，1 例進展為HGD，2 例進展為IPMC。而胰腺其他部位病灶生長的患者病理無進展。這提示IPMN進展后病理仍存在繼續(xù)進展的可能，尤其是胰腺切除部位原位進展的患者，首次手術殘留的病灶在若干年后仍有癌變的可能，提示術后對患者進行規(guī)律的隨訪十分重要。

2.6 手術切除范圍和切緣與IPMN進展

雖然術后切緣與IPMN 進展無顯著相關性，但R1切緣患者中的進展率為17%，高于R0切緣的7%進展率。此外，對于IPMC 的患者，37 例中有9 例（24%）進展，其中有胰腺切除部位原位進展的患者比例高達56%（5/9），這反映了手術切除范圍不足可能是造成進展的重要原因；術中切緣狀況顯示胰腺切除部位原位進展的患者中80%（4/5）胰腺切緣無腫瘤，僅20%（1/5）胰腺切緣腫瘤緊鄰，說明當時的切緣不能完全反映遠端胰腺狀態(tài)。因此，手術切除范圍不足及胰腺殘端狀態(tài)了解不完全可能是造成IPMN進展的主要原因，應引起重視并尋求改進方法。

3 討論

近年來，隨著CT等放射影像技術的發(fā)展和廣泛應用，IPMN 的發(fā)病率不斷增加［2?3］。很多研究致力于討論IPMN 患者的術前管理及治療策略，但關于患者術后監(jiān)測的研究相對較少。僅有的研究也大多局限于癌變或非癌變的某類患者，不能給出綜合性的結(jié)論［10］?；颊咝g后病理及術中切緣將對疾病的進展及預后產(chǎn)生怎樣的影響也沒有明確定論［9］。因此仍需研究來探索病理、切緣等與進展概率和進展模式之間的關系，進而指導每一個患者的術后監(jiān)測［13］。

為了解決這些問題，本研究回顧性分析了本院近10 年IPMN 進展患者的特征，探究其術后的進展模式以及進展時間，并分析了影響進展的危險因素。153 例患者的進展率為9%，這提示IPMN 術后仍有較高的進展率。進展患者中以胰腺切除部位的原位病灶生長為主，占50%，而這種進展往往是首次手術切除不完全所致。IPMN 的病灶大多較小且多發(fā)，術中往往很難發(fā)現(xiàn)全部潛藏于胰管內(nèi)的病灶，因此很多IPMN 切除手術存在病灶切除不完全的可能，留下了術后進展的風險。因此探尋一些方法，如借助胰管鏡術中對胰管進行探查，發(fā)現(xiàn)隱匿的病灶從而切除等，或許可以有效避免病灶殘留而減少IPMN的進展。

與國際上其他研究中提到的IPMN 術后20%的進展率相比，本中心得出的進展率較低［14］。本研究中患者的中位隨訪周期為22.1個月，低于以往研究的26.4～57.6個月，這可能是本研究術后進展率低的原因［14-15］。本研究14例IPMN進展的患者中，86%的患者進展發(fā)生在術后5 年內(nèi)，而14%發(fā)生在術后10年，這提示根據(jù)IPMN 的進展周期，術后5 年的隨訪十分重要，規(guī)律的隨訪可及早發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)IPMN進展的患者。5 年后可適當降低隨訪頻率，但也不能忽視IPMN 進展的可能，對于非癌變患者也要盡可能保證術后10 年的有效隨訪。非癌變患者2 年和5 年的累計發(fā)病率分別為0%和13.5%，而癌變患者2 年和5 年的累計發(fā)病率則分別為19.8%和33.2%。對于術后病理為LGD的患者，本研究顯示，其仍有再次進展成為IPMC的可能，因此早期發(fā)現(xiàn)進展病例，及早治療也可有效避免病灶的繼續(xù)進展。

另外，本研究表明，IPMN 患者的術后病理是影響進展的危險因素。LGD、HGD 和IPMC 的進展率分別為6%、0%和24%。其中HGD 患者因為其本身數(shù)量較少，其進展率存在一定偏倚，不足以體現(xiàn)真實的術后進展水平，仍需后續(xù)大隊列研究驗證。在癌變患者中IPMN 的進展率高達24%，顯著高于非癌變患者的4%。對于IPMC 的患者，56%的進展為胰腺切除部位原位病灶生長，同時病理報告顯示切除部位原位進展的患者中80%胰腺切緣無腫瘤侵犯。這說明IPMN手術很大可能存在切除范圍不足的同時，術中切緣也不能完全反映遠端病灶殘留情況。因此，探索性地擴大切除范圍、術中應用胰管鏡檢查確定病灶殘留是減少進展的可能手段。

綜上，本研究通過全面及較長的隨訪周期對IPMN 術后進展模式進行了綜合描述，并分析了影響IPMN進展的危險因素。但本研究仍有進展病例數(shù)量較低等不足，因此仍需要后續(xù)大隊列的研究探索IPMN進展的模式及特征。