王 嫚，齊 菲，蘇 宇，張小玲，雷雨萌，邵志榮，高 潔，湯 敏，張東升*

(1.陜西省人民醫(yī)院MRI室，陜西 西安 710068；2.西安醫(yī)學(xué)院研究生處，陜西 西安 710021)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是常見代謝性疾病，全球患病人數(shù)不斷上升，我國已位居全球首位。T2DM不僅損傷認(rèn)知功能[1]，還可引起抑郁等不良情緒[2]，與患者自我管理行為能力下降及血糖控制不良有關(guān)[3]。前島葉腹側(cè)主要參與情感處理過程，而前島葉背側(cè)與多種認(rèn)知控制功能相關(guān)[4]。T2DM患者島葉灰質(zhì)體積減少及神經(jīng)活動異常可能導(dǎo)致其認(rèn)知功能損傷[5]；而島葉激活增強(qiáng)可能與其情緒調(diào)節(jié)有關(guān)[6]。本研究采用靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)，以雙側(cè)前島葉腹側(cè)和背側(cè)為種子點(diǎn)，觀察雙側(cè)前島葉不同亞區(qū)功能連接變化及其與T2DM患者情緒異常及認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2018年6月—2019年9月33例于陜西省人民醫(yī)院就診的T2DM患者，男26例，女7例；年齡44～46歲，平均(56.1±5.8)歲；平均病程(11.33±6.54)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲，受教育時間>6年，右利手；②符合2018年美國糖尿病協(xié)會擬定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM相關(guān)急性代謝性并發(fā)癥或嚴(yán)重低血糖發(fā)作；②貧血、腫瘤、甲狀腺功能障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；③嚴(yán)重抑郁或既往有其他精神疾病史；④MR檢查禁忌證。同期招募32名健康志愿者作為對照組，男24名，女8名，年齡46～65歲，平均(54.5±4.9)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenia 3.0T磁共振掃描儀，16通道頭顱專用線圈。囑受試者仰臥閉目，保持清醒但盡量避免思維活動，采集3D-T1WI及rs-fMRI。矢狀位3D-T1WI：TR 7.5 ms，TE 3.5 ms，層厚1 mm，層間距0，共328層，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣256×256，F(xiàn)A 8°；梯度回波-平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging， GRE-EPI)序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，層厚4 mm，共34層，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣128×128，F(xiàn)A 90°，共采集200個時間點(diǎn)。

1.3 圖像分析 由1名具有3年以上工作經(jīng)驗的MR專業(yè)醫(yī)師采用Dpabi 3.0軟件處理圖像數(shù)據(jù)，去除前10個時間點(diǎn)圖像，并行時間層及頭動校正，剔除平動≥1.5 mm和(或)角動≥1.5°者。將靜息態(tài)數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)頭部解剖模板上，去除噪聲，以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采樣，以高斯核平滑處理(全寬半高為6 mm)，濾波后保留0.01～0.08 Hz低頻信號；利用自動解剖標(biāo)簽?zāi)０澹噪p側(cè)前島葉腹側(cè)和背側(cè)疊加后的模板作為種子點(diǎn)，計算種子點(diǎn)與全腦各體素之間的時間相關(guān)系數(shù)；采用Fisher轉(zhuǎn)換將時間相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為Z值，代表該體素與種子點(diǎn)之間的功能連接強(qiáng)度。

1.4 臨床資料及實驗室檢查 禁食>8 h后于上午8時靜脈采血，測量空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、甘油三酯(triglyceride， TG)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein， LDL)，并記錄血壓。

1.5 神經(jīng)心理學(xué)測試 由1名具有5年以上工作經(jīng)驗的心理科醫(yī)師采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination， MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評估表(Montreal cognitive assessment， MoCA)評估受試者一般認(rèn)知功能；以連線測試A(trail-making test part A， TMT-A)評估神經(jīng)反應(yīng)速度、注意力；以畫鐘測驗(clock drawing test， CDT)測試視覺空間能力及執(zhí)行功能；以貝克憂郁量表(Beck depression inventory， BDI)評價是否存在抑郁情緒；均于40 min內(nèi)完成。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，以兩獨(dú)立樣本t檢驗比較組間差異；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，行χ2檢驗進(jìn)行組間比較。采用GRF校正(單個體素P<0.001，校正后P<0.05)。提取組間顯著差異腦區(qū)的功能連接平均值，以受教育程度為協(xié)變量，與臨床資料及神經(jīng)心理學(xué)評分進(jìn)行偏相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 T2DM組與對照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)及血壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。T2DM組受教育時間明顯低于對照組(P=0.002)。見表1。

表1 2組一般資料比較

2.2 實驗室檢查 T2DM組空腹血糖及HbA1c明顯高于對照組(P均<0.05)；組間TC、TG及LDL差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 2組實驗室檢查結(jié)果比較(±s)

表2 2組實驗室檢查結(jié)果比較(±s)

組別空腹血糖(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)T2DM組(n=33)9.29±3.378.31±1.994.52±0.951.44±0.582.53±0.67對照組(n=32)5.34±0.885.62±0.564.94±0.921.80±1.372.88±0.95t值4.8506.870-1.781-1.378-1.682P值<0.001<0.0010.0800.1730.098

2.3 神經(jīng)心理學(xué)測試 T2DM組CDT及BDI評分均明顯低于對照組(P均<0.05)；組間MMSE、MoCA及TMT-A評估差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表3。

表3 2組神經(jīng)學(xué)測試結(jié)果比較(±s)

表3 2組神經(jīng)學(xué)測試結(jié)果比較(±s)

組別MMSE(分)MoCA(分)TMT-A(s)CDT(分)BDI(分)T2DM組(n=33)28.04±2.0526.72±2.0572.75±29.4314.96±7.621.73±3.81對照組(n=32)28.31±1.8027.00±1.6873.53±31.6119.82±5.860.31±0.99t值-0.556-0.584-0.101-2.8392.034P值0.5800.5610.9200.0060.046

2.4 功能連接結(jié)果 T2DM組前島葉腹側(cè)與右側(cè)顳上回功能連接較對照組降低(P均<0.05)；前島葉背側(cè)與雙側(cè)角回/緣上回、右側(cè)額下回、右側(cè)顳上回/顳中回較對照組功能連接降低(P均<0.05)，2個亞區(qū)均未發(fā)現(xiàn)功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)，見表4及圖1。

表4 T2DM組較對照組功能連接降低腦區(qū)

圖1 T2DM組與對照組前島葉功能連接存在差異的腦區(qū) (黃色區(qū)域為選取的種子點(diǎn)，藍(lán)綠色區(qū)域為組間功能連接減低的腦區(qū)，P<0.05，GRF矯正)

2.5 相關(guān)性分析 T2DM組前島葉背側(cè)與右側(cè)額下回功能連接強(qiáng)度與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.372，P=0.039)，見圖2。組間其他差異腦區(qū)功能連接平均值與臨床及神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果無明顯相關(guān)(P均>0.05)。

圖2 T2DM組前島葉背側(cè)與右側(cè)額下回功能連接強(qiáng)度與HbA1c關(guān)系圖

3 討論

本研究T2DM組前島葉腹側(cè)及情感處理相關(guān)顳葉功能連接降低，前島葉背側(cè)功能連接降低腦區(qū)涉及額頂顳葉等廣泛區(qū)域；未發(fā)現(xiàn)功能連接增強(qiáng)腦區(qū)。前島葉是人腦產(chǎn)生情感及情緒的腦區(qū)，且通常與消極情緒有關(guān)。顳上回參與情緒感知及表達(dá)過程，在情緒調(diào)節(jié)中具有重要作用[8]。既往研究[9]證實，雙相情感障礙抑郁癥患者島葉與顳上回灰質(zhì)體積明顯減小、前島葉腹側(cè)與顳上回功能連接降低；且前島葉腹側(cè)與顳上回功能連接降低與社交退縮行為相關(guān)[10]。YANG等[2]證實T2DM患者情緒調(diào)節(jié)能力損傷，易并發(fā)抑郁等不良情緒；本研究結(jié)果與其相符，T2DM組BDI評分明顯高于對照組(P<0.05)，提示可能存在抑郁傾向。

前島葉、額下回及后頂葉皮層(角回、緣上回)(posterior parietal cortex， PPC)是額-扣帶-頂認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)[11]，該網(wǎng)絡(luò)是個體根據(jù)內(nèi)在目標(biāo)有效識別、操作和處理相關(guān)信息及行為的神經(jīng)基礎(chǔ)[12]。前島葉在協(xié)調(diào)感覺信息輸入及啟動特定腦區(qū)實施認(rèn)知控制方面起著重要作用[13]。一旦檢測到顯著刺激，前島葉可產(chǎn)生控制信號，激活大腦相關(guān)腦區(qū)，以促進(jìn)任務(wù)相關(guān)信息處理[14]。背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC)及PPC與記憶、計劃及控制目標(biāo)導(dǎo)向性行為密切相關(guān)，主動維護(hù)和操縱任務(wù)相關(guān)信息[15]，調(diào)節(jié)認(rèn)知控制功能。PAN等[16]研究證實，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接降低是認(rèn)知控制功能缺陷的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，T2DM組前島葉背側(cè)與DLPFC及PPC功能連接降低，提示患者認(rèn)知控制功能可能存在損傷。一項格蘭杰因果分析[17]表明，在認(rèn)知控制過程中，前島葉作為信息流出中心調(diào)控PPC參與認(rèn)知控制的程度，認(rèn)知控制需求增加，前島葉與PPC活動也隨之增加。由此推測T2DM患者認(rèn)知控制功能損傷可能為認(rèn)知控制調(diào)控機(jī)制失調(diào)所致。

長期高血糖狀態(tài)使神經(jīng)元內(nèi)的葡萄糖濃度升高，引起糖基化終產(chǎn)物堆積，促進(jìn)腦動脈血管壁硬化并抑制一氧化氮合成，損傷血管內(nèi)皮系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及功能異常，影響腦網(wǎng)絡(luò)功能連接。研究[1]證實認(rèn)知功能障礙T2DM患者認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的連接強(qiáng)度明顯降低。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示T2DM組前島葉背側(cè)與右側(cè)額下回功能連接強(qiáng)度與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，提示患者認(rèn)知控制通路異常可能與長期高血糖狀態(tài)有關(guān)。本研究T2DM組CDT評分明顯低于對照組，提示T2DM患者視覺空間及執(zhí)行功能損傷。T2DM患者認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)損傷與其認(rèn)知功能下降有關(guān)，可能是存在廣泛認(rèn)知功能異常的原因之一。

本研究不足之處：①本組T2DM患者多為復(fù)診患者，病程較長，所獲結(jié)果可能并不適用于病程較短者；②部分T2DM患者存在不同并發(fā)癥，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；③2組受試者受教育程度存在明顯差異，盡管數(shù)據(jù)處理過程中僅以之作為協(xié)變量，但仍可能產(chǎn)生偏倚。

綜上，T2DM患者前島葉不同亞區(qū)與多個腦區(qū)功能連接降低，可能是其情緒異常及認(rèn)知功能下降的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)；認(rèn)知控制通路異?？赡芘c長期高血糖狀態(tài)有關(guān)。