滕浩波，高巖，郭遠(yuǎn)林，吳超群，張海波，鄭昕，路甲鵬，李艷，喬樹賓，劉佳敏

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳病，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常升高和皮膚表現(xiàn)（如皮膚/腱黃色瘤）為主要臨床特征，明顯增加冠狀動脈粥樣硬化性疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。最近研究表明，F(xiàn)H 在一般人群中的檢出率為1:200 至1:250 之間[4-5]。FH 患者罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)為一般人群的13 倍[6]。未經(jīng)治療的雜合型FH 患者中，50%的男性及17%的女性患早發(fā)冠心?。–AD）。純合型FH 患者在兒童期及青春期罹患CAD 風(fēng)險(xiǎn)極高，大多數(shù)患者會在20 歲之前死亡[1,7]。有效治療會降低FH 患者罹患CAD 風(fēng)險(xiǎn)，并與一般人群罹患CAD 風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[8]。但是，目前大多數(shù)國家和地區(qū)FH 的診斷率不足1%[1]，治療狀況差，且大部分患者未達(dá)到指南推薦LDL-C 目標(biāo)水平[9-10]。近年來我國研究顯示在心肌梗死患者中FH 的檢出率為0.5%-3.9%[11-14]。在行冠狀動脈（冠脈）造影的患者中，F(xiàn)H 的檢出率為2.7%[15]。但這些研究均采用荷蘭臨床脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（Dutch Lipid Clinic Network，DLCN）診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且多數(shù)研究樣本量有限。目前尚缺乏我國成人CAD 患者中采用中國診斷標(biāo)準(zhǔn)的FH 檢出率以及臨床特征的研究數(shù)據(jù)。

本研究基于“心血管病高危人群早期篩查與綜合干預(yù)項(xiàng)目”（以下簡稱“高危篩查”項(xiàng)目），描述我國成人CAD 患者中FH 患病情況和管理現(xiàn)狀，為制定有針對性的干預(yù)措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及方法

本研究基于高危篩查項(xiàng)目，其研究方案已于先期發(fā)表[16]。項(xiàng)目綜合考慮經(jīng)濟(jì)地理、民族、農(nóng)村城市常駐人口比例等相關(guān)因素之后，采用方便抽樣的方法，自2015 年9 月份至2020 年8 月，入選中國大陸31 個省的292 項(xiàng)目點(diǎn)，包括174 農(nóng)村地區(qū)、118城市（“農(nóng)村”指各直轄市或地級市的縣和縣級市，“城市”指各直轄市或地級市的市轄區(qū)）。篩查對象年齡在35～75 歲之間，篩查前12 個月之內(nèi)在項(xiàng)目點(diǎn)所在地區(qū)居住＞6 個月，并且具有項(xiàng)目點(diǎn)當(dāng)?shù)貞艨凇?/p>

本研究共納入高危篩查項(xiàng)目中ID 編碼尾號為1、3、5 或7 的篩查對象1 357 642 例。其中將診斷為CAD 的患者共30 390 例作為研究人群。排除甘油三酯（TG）＞4.52 mmol/L 的患者827 例（2.7%），排除缺失LDL-C 的患者2 831 例（9.3%），最終納入26 732 例CAD 患者進(jìn)行分析（圖1）。

圖1 研究對象入選流程圖

所有研究對象均自愿參與項(xiàng)目篩查并簽署知情同意書。本研究通過國家心血管病中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會審批（批準(zhǔn)文號：2014-574）。

由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的工作人員對研究對象進(jìn)行問卷調(diào)查，收集年齡、性別等基本信息，吸煙、糖尿病、心腦血管疾病等個人史以及家族史，并收集個人史中自報(bào)疾病的確診年份。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作流程對研究對象進(jìn)行身高、體重測量以及血壓和血脂等指標(biāo)檢測。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

FH 診斷標(biāo)準(zhǔn)：本研究采用《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》[2]（以下簡稱《FH 中國專家共識》）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行FH 診斷，符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的2 項(xiàng)即可診斷為FH:（1）未接受調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮膚/腱黃色瘤或≤45 歲的人存在脂性角膜弓；（3）一級親屬中有FH 或早發(fā)ASCVD 病史（男性＜55歲，女性＜65 歲），特別是早發(fā)冠心病病史。本研究中未收集皮膚/腱黃色瘤體征變量，故滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)中（1）和（3）即可診斷FH。

早發(fā)CAD 的定義：患者自報(bào)有心肌梗死病史或接受過經(jīng)皮冠脈介入治療、冠脈旁路移植術(shù)的患者，且確診時(shí)男性＜55 歲，女性＜65 歲。早發(fā)ASCVD家族史定義：患者自報(bào)其一級親屬中男性55 歲前，女性65 歲前確診冠心病或缺血性卒中。

相關(guān)指標(biāo)定義：肥胖定義為體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2[17]。高血壓定義為平均收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg[18-19]，或自報(bào)經(jīng)過臨床醫(yī)師確診的高血壓病史，或過去2周內(nèi)規(guī)律服用降壓藥物。糖尿病定義為自報(bào)臨床確診糖尿病或過去2 周內(nèi)接受降糖藥物治療病史。吸煙者定義為針對篩查問卷中“您經(jīng)常吸煙嗎?”問題回答“是”的篩查對象。根據(jù)中國大陸地域分區(qū)，將中國大陸分為東部、中部以及西部地區(qū)。

相關(guān)變量測定：對入選的所有研究對象空腹8 h后采集血液樣本。采用快速血脂檢測儀（卡迪克干式生化分析儀，PTS 公司,美國）測定TG，總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白膽固醇。通過Friedewald 公式[20]計(jì)算LDL-C 水平。如果患者服用他汀，則將LDL-C 測值乘以1.43 代表基線LDL-C 水平[4,21]用于FH 診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用SAS9.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類變量以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)或者t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)算總體CAD 患者中FH 的檢出率以及年齡-性別、城鄉(xiāng)以及地理區(qū)域亞組FH 的檢出率。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAD 患者基本特征（表1）

本研究共納入CAD 患者26 732 例，平均年齡（61.9±8.2）歲，其中15 484 例（57.9%）為男性。城市居民12 296 例（46.0%）。早發(fā)冠心病14 038例（52.5%）。LDL-C 水平為（2.11±0.93）mmol/L。7 931（29.7%）例患者接受降脂藥物治療，其中5 054 例（18.9%）患者接受他汀類藥物治療。

2.2 FH 檢出率

在所有CAD 患者中，檢出109 例FH 患者，檢出率為0.41%（95%CI：0.34%～0.49%）或 1：244（95%CI：1：294～1：204）。年齡-性別亞組分析（圖2）顯示，女性FH 總體檢出率高于男性檢出率（0.45%vs.0.37%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.318）。男性患者35～44 歲年齡組FH 檢出率最高，此后檢出率逐漸下降。女性患者FH 檢出率隨年齡增加逐漸升高，在35～44 歲年齡段女性患者FH 檢出率為0，至55～64 歲達(dá)到最高。在35～44 歲以及45～54 歲年齡組中，男性FH 檢出率高于女性，從55～64 歲年齡組開始，女性FH 檢出率高于男性。地理分區(qū)及城鄉(xiāng)亞組分析（圖3）顯示：我國東部、中部、西部地區(qū)的FH 檢出率分別為0.57%、0.26%以及0.35%（P＜0.001）。城市居民的檢出率高于農(nóng)村（0.52% vs.0.31%，P＜0.01）。

圖2 不同年齡-性別亞組中FH 檢出率分布

圖3 不同地域、城鄉(xiāng)亞組中FH 檢出率分布

2.3 109 例FH 患者的基線特征（表1）

表1 全部冠心病患者、FH 患者和非FH 患者的基線特征比較[例(%)]

共檢出109 例FH 患者，年齡為（60.6±8.4）歲，其中男性58 例（53.2%）。FH 患者平均年齡低于非FH 患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [（60.6±8.4）歲 vs.（61.9±8.2）歲，P=0.115]。FH 患者中早發(fā)冠心病比例高于非FH 患者（72.5% vs.52.4%，P＜0.001）。FH 患者中高血壓、糖尿病、肥胖檢出率高于非FH 患者（分別為82.6% vs.75.8%、30.3%vs.20.1% 和33.9% vs.23.9%，P均＜0.05）。FH 患者TC、LDL-C、TG 水平均高于非FH 患者（P均＜0.001）。FH 患者中服用降脂藥物和他汀類藥物的比例均高于非FH 患者（67.0% vs.29.5% 和60.6% vs.18.7%，P均＜0.001），在接受降脂藥物治療的FH患者中，無一例患者的LDL-C 水平達(dá)到指南推薦水平（LDL-C＜1.8 mmol/L）。在接受降脂藥物治療的非FH 患者中，LDL-C 達(dá)標(biāo)率分別為55.7%（4 378/7 858），其中接受他汀類藥物治療的達(dá)標(biāo)率為60.4%（3 011/4 988）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在我國成年CAD 患者中FH 的檢出率為0.41%。35～44 歲男性患者FH 檢出率最高，此后逐漸下降；女性患者隨年齡增加逐漸升高，至55～64 歲達(dá)到最高。不同地域和城鄉(xiāng)之間FH 檢出率存在差異（東部地區(qū)和城市發(fā)病率高）。FH 患者中早發(fā)CAD 患者比例為非FH 人群的1.4 倍。FH 患者降脂藥物和他汀類藥物治療率雖高于非FH，但LDL-C 水平無一例達(dá)指南推薦水平。本研究發(fā)現(xiàn)對了解我國成人CAD 中FH 流行及管理狀況提供幫助，為制定針對性干預(yù)策略提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)在我國成人CAD 患者中FH 檢出率低于既往研究。既往一項(xiàng)意大利的國家注冊登記研究顯示，采用DLCN 診斷標(biāo)準(zhǔn)，在4 030 例穩(wěn)定性CAD 患者中FH 的檢出率為2.28%[22]。另外一項(xiàng)納入1438 例CAD 患者的研究顯示，采用DLCN 標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)H 的檢出率3.69%[23]。此外，在中國的一項(xiàng)急性心肌梗死注冊登記（CAMI）研究中顯示，在13 002 例急性心肌梗死的患者中，采用DLCN 標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)H 的檢出率為0.47%[11]，研究結(jié)果同樣低于一項(xiàng)來自于丹麥的關(guān)于急性心肌梗死患者中FH 的檢出率（2.0%）[24]。既往研究大多采用的是基于西方人群制定的DLCN 標(biāo)準(zhǔn)[25-26]和Simon Broome Register Group（SB）標(biāo)準(zhǔn)[27]，然而西方人群LDL-C 水平較亞洲人群水平高[28]。2018 年根據(jù)我國人群LDL-C 水平、FH 的特點(diǎn)以及國外的研究經(jīng)驗(yàn)制定了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》[2]。本研究采用我國FH 診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此更能反映我國CAD 患者中FH 檢出率的真實(shí)水平。

在年齡-性別亞組中，男性患者FH 檢出率隨年齡增加逐漸下降，女性患者隨年齡增加逐漸升高，至55～64 歲達(dá)到最高。不同年齡亞組中FH 的檢出率不同，在35～44 歲，45～54 歲年齡組，男性FH的檢出率高于女性，但55～64 歲、65～75 歲年齡組，女性FH 的檢出率高于男性，這可能與絕經(jīng)后女性LDL-C 水平升高相關(guān)[29]。

本研究發(fā)現(xiàn)FH 檢出率存在地理及城鄉(xiāng)差異。研究顯示東中西部FH 檢出率分別為0.57%、0.26%以及0.35%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)城市人群FH 檢出率高于農(nóng)村人口。推測這些差異可能與不同民族以及地域相關(guān)的某些CAD 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素存在差異[30]，從而導(dǎo)致這些地區(qū)的FH 患者更容易發(fā)生CAD 等因素相關(guān)。

既往研究顯示未經(jīng)治療的FH 患者中冠心病的死亡率及心血管事件發(fā)生率較高[31]。本研究顯示FH 組早發(fā)CAD 的比例高于非FH 組，與既往研究類似[32]。故對FH 患者進(jìn)行早診斷、盡早啟動以他汀為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降LDL-C 方案，提高LDL-C 達(dá)標(biāo)率十分重要[33]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)在我國CAD 合并FH 患者中，僅60%的患者接受他汀治療，低于西方國家[22]，并且他汀治療的患者中，無一例達(dá)到指南推薦的LDL-C＜1.8 mmol/L 治療目標(biāo)；非FH 患者中他汀治療后的LDL-C 達(dá)標(biāo)率為60.4%。中國膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）專家建議指出，存在FH 的CAD 患者未來心血管風(fēng)險(xiǎn)屬于超高危，本研究結(jié)果提示，在CAD 人群中積極篩查出FH 患者以進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療如聯(lián)合前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制劑等降脂新藥、從而降低未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。

本研究存在不足之處。第一，本研究采用方便抽樣方法，研究人群不具有全國代表性，但本研究為目前國內(nèi)最大的覆蓋31 個省的多中心研究，研究結(jié)果可以一定程度反映我國CAD 人群FH 患病情況。第二，本研究通過患者自報(bào)采集CAD 病史和家族史，可能存在回憶偏倚。第三，本研究未收集肌腱黃瘤、角膜弓體征變量以及一級親屬FH 史，可能低估FH 檢出率，也有大規(guī)模人群研究應(yīng)用了此種方式[13,22]。第四，本研究通過患者自報(bào)采集降脂藥物信息，有些人忘記藥例，可能會低估他汀的使用率。第五，本研究納入35～75 歲CAD 患者，研究結(jié)果僅反映成人CAD 患者中FH 患病情況。未來的研究可納入更廣泛年齡段的人群進(jìn)行探討。第六，本研究納入的CAD 患者定義為患者自報(bào)有心肌梗死病史或接受過經(jīng)皮冠脈介入治療、冠脈旁路移植術(shù)的患者，研究結(jié)果僅適用于符合本研究定義的CAD 患者。第七，本研究采用快速血脂檢測儀進(jìn)行血脂測定。此方法通過計(jì)算法得出LDL-C 水平，可導(dǎo)致部分患者LDL-C 水平缺失。但缺失數(shù)據(jù)占比較小，對整體結(jié)果影響不大。

本研究發(fā)現(xiàn)在我國2.6 萬成年CAD 患者中每244 人中可篩查出1 人患FH，不同年齡、地域及城鄉(xiāng)間存在差異。在FH 患者中，早發(fā)冠心病比例顯著高于非FH 患者，接受治療的比例和LDL-C 達(dá)標(biāo)率均較低。因此，對我國CAD 患者進(jìn)行FH 臨床篩查，早期診斷，早期治療，對降低FH 患者未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有重大意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突