袁曉鵬，李爽，呂納強(qiáng)，郭鵬召，張傳奇，崔啟，王瀟，楊進(jìn)剛，楊躍進(jìn)，高傳玉，張靜，黨愛(ài)民

甲狀腺激素在心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。T3 是血中參與機(jī)體代謝的主要形式，大部分來(lái)自于T4 的脫碘轉(zhuǎn)化。游離T3（FT3）和游離T4（FT4）是血中游離狀態(tài)下的甲狀腺激素。在應(yīng)激狀態(tài)下，T4 轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的逆-T3（rT3）的比例增多，導(dǎo)致血中T3 水平下降。急性冠狀動(dòng)脈綜合征是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂引起血栓形成所致的心肌缺血發(fā)作。甲狀腺激素水平可在一定程度上反映急性冠狀動(dòng)脈綜合征的嚴(yán)重程度[1]，而且還與老年人的生理狀態(tài)有關(guān)[2-3]。研究顯示，低T3、高T4、高促甲狀腺激素（TSH）水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，可增加心血管疾病患者心血管不良事件和遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。與甲狀腺功能正常和甲狀腺功能亢進(jìn)的患者相比，甲狀腺功能減退合并急性心肌梗死的患者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也增加[7]。但是甲狀腺激素水平對(duì)老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的影響尚不清楚。本研究主要探討FT4/FT3 與老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者病情嚴(yán)重程度和院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對(duì)象和分組：選取2019 年1 月1 日至2020 年8 月31 日阜外華中心血管病醫(yī)院冠心病重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）年齡≥65 歲的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者613 例，排除不能獲得入院時(shí)甲狀腺功能資料的患者92 例和因非疾病因素放棄治療的患者16 例后，最終納入患者505 例，男性285 例，女性220 例，中位年齡為72（69，78）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)均符合《2019年急性冠狀動(dòng)脈綜合征急診快速診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。在各組人數(shù)大致相同的情況下，按照FT4/FT3 四分位進(jìn)行分組：組1（＜4.19，n=126）、組2（4.19～4.99，n=127）、組3（5.00～6.46，n=126）、組4（＞6.46，n=126）。

研究方法：記錄患者的年齡、性別、身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)；收集患者入院24 h 內(nèi)血液標(biāo)本化驗(yàn)結(jié)果，包括血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐、FT3、FT4、TSH 水平。觀察患者是否出現(xiàn)院內(nèi)死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用多個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis）分析組間差異，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行排秩，以秩次作為測(cè)量變量，應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行組間兩兩比較。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗(yàn)比較各組間的差異，調(diào)整α 水準(zhǔn)后進(jìn)行組間兩兩比較。采用ROC曲線分析FT4/FT3、GRACE 評(píng)分和FT4/FT3 聯(lián)合GRACE 評(píng)分對(duì)院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)能力；采用Kaplan-Meier 生存分析及Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析來(lái)評(píng)估FT4/FT3 對(duì)院內(nèi)死亡的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組患者的基線臨床資料和院內(nèi)死亡情況比較（表1）：四組患者的性別、入院時(shí)血壓、心率、CRP、血紅蛋白、NLR、血肌酐、HbA1c、同型半胱氨酸、TSH、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、GRACE 評(píng)分、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）比例、Killip 心功能分級(jí)≥3級(jí)、院內(nèi)死亡率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與其他三組相比，組4 患者的收縮壓、LVEF 較低，心率、CRP、血肌酐、NLR、HbA1c、同型半胱氨酸、TSH、Killip 心功能分級(jí)≥3 級(jí)比例、院內(nèi)死亡率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表1 四組患者的基線臨床資料和院內(nèi)死亡情況比較[例(%)]

FT4/FT3 聯(lián)合GRACE 評(píng)分對(duì)老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力（圖1）：分別以FT4/FT3、GRACE 評(píng)分和FT4/FT3 聯(lián)合GRACE 評(píng)分為檢測(cè)變量，以院內(nèi)死亡作為結(jié)局變量，進(jìn)行ROC 曲線分析后發(fā)現(xiàn)，上述指標(biāo)對(duì)院內(nèi)死亡均有良好的預(yù)測(cè)能力，AUC 分別為0.734（95% CI：0.658～0.809）、0.796（95% CI：0.742～0.851）、0.820（95% CI：0.765～0.874），P均＜0.05，其中FT4/FT3預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳值為6.002。

圖1 FT4/FT3、GRACE 評(píng)分及FT4/FT3 聯(lián)合GRACE 評(píng)分預(yù)測(cè)老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者院內(nèi)死亡的ROC 曲線

FT4/FT3 與老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系：Kaplan-Meier 生存分析顯示，隨著FT4/FT3 增加，老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的院內(nèi)累積生存率降低；經(jīng)log-rank 檢驗(yàn)后，組2、組3 和組4 間的累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05，圖2）。Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，校正相關(guān)協(xié)變量（性別、體重指數(shù)、GRACE 評(píng)分、Gensini評(píng)分、HbA1c、LDL-C、心肌梗死病史、高血壓病史、慢性腎臟病病史）后，F(xiàn)T4/FT3 仍與老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者院內(nèi)死亡有關(guān)（RR=1.25，95%CI：1.07～1.46，P=0.032）。

圖2 四組患者的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

甲狀腺激素參與了多種年齡相關(guān)性疾病的病理生理過(guò)程[9]。隨著年齡增加，甲狀腺激素變化表現(xiàn)為FT3 水平逐漸下降，TSH 水平呈上升趨勢(shì)，F(xiàn)T4水平無(wú)明顯變化[10]，因此亞臨床甲狀腺功能減退是老年人群最常見的甲狀腺功能異常[11]。亞臨床甲狀腺功能減退不僅與左心室舒張功能障礙和心肌肥厚有關(guān)[12-13]，還與脂質(zhì)代謝和糖代謝有關(guān)。甲狀腺功能減退是繼發(fā)性血脂異常的原因之一，指南也建議血脂異?；颊吆Y查甲狀腺功能減退[14]；在糖代謝方面，TSH 水平升高增加2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。亞臨床甲狀腺功能減退通過(guò)影響多個(gè)代謝途徑，促進(jìn)冠心病發(fā)生及發(fā)展，增加冠心病事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)，高TSH 水平患者風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。但本研究未發(fā)現(xiàn)TSH水平升高增加老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者院內(nèi)死亡率，未來(lái)需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以進(jìn)一步評(píng)估TSH 水平與老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清甲狀腺激素水平異常，一方面可能與既往甲狀腺功能異常有關(guān)，另一方面也提示疾病的嚴(yán)重程度。臨床研究結(jié)果提示，血清FT3 水平與急性心肌梗死患者的梗死面積呈負(fù)相關(guān)[17]，與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[18]。這種情況可能是心血管系統(tǒng)與甲狀腺激素相互作用的結(jié)果：一方面，低T3 水平減少了心輸出量，影響急性心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈血流，從而加重心肌缺血；另一方面，低心排加重組織器官缺血、缺氧，促使炎癥因子合成和釋放，降低5’-脫碘酶的活性，從而T4 向T3 的轉(zhuǎn)化減少[19]。本研究提示，與其他三組相比，F(xiàn)T4/FT3 最高四分位組中GRACE 評(píng)分較高，且LVEF 偏低。另外，同型半胱氨酸通過(guò)增加炎癥細(xì)胞因子的釋放而加重炎癥反應(yīng)狀態(tài)[20]。在本研究中，F(xiàn)T4/FT3 最高四分位組患者的同型半胱氨酸和CRP、NLR 等炎癥指標(biāo)較其他三組增高，提示FT4/FT3 升高可能是急性冠狀動(dòng)脈綜合征炎癥反應(yīng)的一種表現(xiàn)形式。

本研究以FT4 水平與FT3 水平的比值為觀察變量，探討甲狀腺功能與老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者病情和院內(nèi)預(yù)后的關(guān)系。由于本研究納入的人群為CCU 老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，故死亡率較高。在本研究中，除高齡、收縮壓降低、心率增快等常規(guī)危險(xiǎn)因素外，F(xiàn)T4/FT3 也能有效預(yù)測(cè)老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)。而且，F(xiàn)T4/FT3 還與急性冠狀動(dòng)脈綜合征類型和心功能有關(guān)，F(xiàn)T4/FT3 較高的患者中STEMI 和Killip 心功能分級(jí)≥3 級(jí)的比例均較高。既往有研究提出，甲狀腺激素與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，但在本項(xiàng)研究中，以Gensini 評(píng)分作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄程度的方法，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)，可能原因?yàn)楸狙芯糠治龅氖羌毙云诩谞钕偌に厮降淖兓?。目前臨床上缺乏對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者T3 水平下降的統(tǒng)一治療指南。但已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，甲狀腺素替代治療在不增加患者心率的情況下，能改善急性心肌梗死合并T3 水平下降患者的心功能[21]，未來(lái)需要更多的干預(yù)性臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并有T3 水平下降患者急性期給予甲狀腺素替代治療能否帶來(lái)遠(yuǎn)期獲益。

甲狀腺功能是經(jīng)濟(jì)、易得的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者如出現(xiàn)FT4 水平增高、FT3 水平下降，應(yīng)警惕院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期進(jìn)行必要的干預(yù)。本研究的局限性包括：第一，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，樣本量偏少，觀察終點(diǎn)可能會(huì)受到院內(nèi)不同治療方案的影響，這可能會(huì)與其他相關(guān)研究結(jié)果存在一定差異；第二，本研究入選的病例為CCU 住院的老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，該人群中不同患者發(fā)病至入院時(shí)間的差別較大，獲取的甲狀腺功能檢測(cè)時(shí)間距發(fā)病時(shí)間的不一致可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

總之，本研究提示，F(xiàn)T4/FT3 能反映老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的病情嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突