王小雅，吳宇倫，堅(jiān)雅婷，李濤，趙莉莉，陸家梁，路子微，黨美娟，李也，張益恒，王何瑩，張磊，張桂蓮

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中常見(jiàn)病因，支架植入是癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄的治療方法之一[1-2]，圍手術(shù)期亞急性支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率約4.07%[3]，但反復(fù)亞急性支架內(nèi)血栓形成罕見(jiàn)。Miyakoshi等[4]報(bào)道了一例頸動(dòng)脈支架術(shù)后反復(fù)亞急性血栓的處理，由于顱內(nèi)動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的特殊性，其支架內(nèi)反復(fù)亞急性血栓形成如何處理目前無(wú)指南推薦，也未見(jiàn)報(bào)道。本文擬報(bào)道一例顱內(nèi)動(dòng)脈支架術(shù)后反復(fù)亞急性支架內(nèi)血栓的診療過(guò)程，以資臨床借鑒。

1 病例介紹

患者男性，49歲，以“右側(cè)肢體無(wú)力12 d”入院，12 d前突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力，右上肢無(wú)法高舉過(guò)頭，不能持物，右下肢行走拖曳，無(wú)頭痛、言語(yǔ)障礙、肢體麻木等癥狀。外院頭顱CT提示多發(fā)性腦梗死，給予雙聯(lián)抗血小板治療后，癥狀改善不明顯。既往3年前發(fā)現(xiàn)高血壓，規(guī)律服用降壓藥物，血壓控制可；個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊。

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏80次/分，呼吸18次/分，血壓144/87 mm Hg。右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌偏右，右上肢肌力近端3級(jí)，遠(yuǎn)端1級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，右上肢肌張力增高，右側(cè)Hoffmann征陽(yáng)性，余查體未見(jiàn)明顯異常，NIHSS評(píng)分5分。

入院診斷：

急性腦梗死（左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)）

高血壓3級(jí)（極高危）

入院后查血尿便常規(guī)、凝血功能、生化指標(biāo)、易栓癥篩查、心電圖、心臟彩超、TCD發(fā)泡試驗(yàn)均未見(jiàn)明顯異常。入院后DWI提示左側(cè)側(cè)腦室旁斑片狀混雜信號(hào)病灶；MRA提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段管腔閉塞可能；HR-MRI CUBE序列提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1閉塞段管壁局部偏心增厚，部分呈高信號(hào)改變，不除外斑塊內(nèi)出血；DSA提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段重度狹窄，狹窄率約80%，且狹窄部位不規(guī)則（圖1A～D）。

給予雙聯(lián)抗血小板、控制血壓、血脂治療1周，于病程第19天擬在全身麻醉、全身肝素化（70 U/kg）下行左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄球囊擴(kuò)張及支架成形術(shù)。術(shù)前常規(guī)肌注魯米鈉注射液，入手術(shù)室時(shí)患者精神緊張，心率103次/分，血壓161/107 mm Hg，給予面罩吸氧后突然出現(xiàn)呼吸急促、全身大汗、面色蒼白，心率150次/分，血壓75/50 mm Hg，血糖8 mmol/L。立即予鼻導(dǎo)管吸氧，輕度鎮(zhèn)靜治療、心理安慰?；颊咔榫w逐漸平穩(wěn)，20 min后心率88次/分，血壓112/69 mm Hg，氧飽和度99%。遂按原計(jì)劃順利完成了全身麻醉下手術(shù)，術(shù)后左側(cè)大腦中動(dòng)脈血流為mTICI 3級(jí)，殘余狹窄率約30%（圖1E），術(shù)后即刻頭顱CT未見(jiàn)出血，右上肢肌力近端4級(jí)、遠(yuǎn)端3級(jí)，下肢4級(jí)。繼續(xù)給予患者常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療，術(shù)后第2天血栓彈力圖提示花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率16%，ADP抑制率26.3%，ADP最大振幅（maximal amplitude of ADP，MAADP）為65.4 mm，提示存在血小板高反應(yīng)性?；驒z測(cè)提示氯吡格雷中代謝，CYP2C19*2位點(diǎn)為雜合突變型（GA），遂將氯吡格雷更換為西洛他唑100 mg，2次/日，繼續(xù)每日口服阿司匹林100 mg。

圖1 患者術(shù)前及術(shù)后即刻DSA影像

術(shù)后第4天，患者用力大便后右側(cè)肢體無(wú)力加重，右上肢肌力近端減為2級(jí)，遠(yuǎn)端減為2級(jí)，右下肢減為2級(jí)，約半小時(shí)后緩解，40 min后再次加重。急查頭顱CT未見(jiàn)出血，DWI病灶變化不明顯，病情加重后約5 h進(jìn)行動(dòng)脈溶栓，rt-PA 15 mg分3次血栓內(nèi)注射，前向血流再次恢復(fù)至mTICI 3級(jí)（圖2）。術(shù)后即刻上肢肌力恢復(fù)至近端4級(jí)、遠(yuǎn)端3級(jí)，下肢4級(jí)，增加阿司匹林用量為200 mg，持續(xù)靜脈泵入替羅非班0.35 mg/h共24 h。停替羅非班4 h（即動(dòng)脈溶栓后28 h）時(shí)患者突然大汗后病情再次加重，右上肢肌力近端又減為2級(jí)，遠(yuǎn)端減為1級(jí)，右下肢減為2級(jí)。再次急查頭顱CT未見(jiàn)出血，DWI病灶變化不明顯，MRA示左側(cè)大腦中動(dòng)脈再次閉塞（圖3A～C）。參考房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（CHA2DS2-VASc）和抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（HAS-BLED）評(píng)估患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)后，繼續(xù)給予阿司匹林200 mg/d，西洛他唑100 mg 2次/日，將替羅非班調(diào)整為0.35 mg/h持續(xù)泵入72 h，并加用磺達(dá)甘葵鈉2.5 mg/d，皮下注射，抗凝治療1周，普羅布考0.5 g 2次/日，輔以氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮治療，保持血壓控制在約140/90 mm Hg。次日患者右上肢近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2級(jí)，下肢肌力4級(jí)。之后病情穩(wěn)定，溶栓后第3天TCD監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端流速增快，第8天查頭顱MRA示左側(cè)大腦中動(dòng)脈再通（圖3D～F）。

最終診斷：

亞急性顱內(nèi)動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成

溶栓后第10天患者出院，出院時(shí)右上肢肌張力較高，右上肢肌力3級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，NIHSS評(píng)分3分。繼續(xù)給予阿司匹林100 mg/d，西洛他唑100 mg 2次/日，利伐沙班2.5 mg 2次/日，阿托伐他汀20 mg/d，普羅布考0.5 mg 2次/日，及抗焦慮治療。出院后隨訪5個(gè)月病情未再加重。

圖2 首次支架內(nèi)血栓形成后不同時(shí)期影像

圖3 第二次支架內(nèi)血栓形成后不同時(shí)期影像

2 討論

本例患者系大動(dòng)脈粥樣硬化型亞急性腦梗死，手術(shù)指征明確，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段支架植入術(shù)后第4天病情加重、支架部位動(dòng)脈再閉塞，經(jīng)動(dòng)脈溶栓后血管再通，癥狀減輕；溶栓后28 h癥狀再發(fā)，頭顱MRA示原M1段再閉塞，因此，該病例診斷為反復(fù)支架內(nèi)血栓形成。

支架內(nèi)血栓形成是支架植入術(shù)后的并發(fā)癥之一，死亡率為5%～45%，復(fù)發(fā)率為15%～20%[5]。根據(jù)支架內(nèi)血栓發(fā)生時(shí)間可分為急性（術(shù)后24 h內(nèi)），亞急性（術(shù)后1～30 d內(nèi)），晚期（術(shù)后30 d～1年），極晚期（術(shù)后1年以上）。球囊擴(kuò)張對(duì)斑塊的損傷、內(nèi)皮下物質(zhì)暴露及異物支架均可誘發(fā)自身凝血系統(tǒng)激活；斑塊不穩(wěn)定、抗血小板藥物治療不充分、病變過(guò)長(zhǎng)、支架過(guò)長(zhǎng)、金屬覆蓋率高、殘余狹窄重及支架貼壁不良等都可增加支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，其中抗血小板藥物抵抗是支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其在氯吡格雷抵抗時(shí)，支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可增加15倍[3]。分析本病例反復(fù)支架內(nèi)血栓形成的原因可能有三個(gè)方面：抗血小板藥物抵抗；病變處為不穩(wěn)定斑塊；圍手術(shù)期情緒過(guò)度緊張，阿司匹林和氯吡格雷是神經(jīng)介入治療中最常用的抗血小板藥，用藥后未達(dá)到理想效果稱為抗血小板藥物抵抗[6]。研究發(fā)現(xiàn)，23%的患者對(duì)阿司匹林抵抗，27%的患者對(duì)氯吡格雷抵抗[7]，出現(xiàn)阿司匹林或氯吡格雷抵抗時(shí)，如何調(diào)整藥物尚無(wú)指南推薦。該患者血栓彈力圖雖然提示阿司匹林抑制率不足，結(jié)合文獻(xiàn)提示阿司匹林抵抗與冠脈支架內(nèi)血栓事件無(wú)相關(guān)性，故未對(duì)阿司匹林進(jìn)行調(diào)整。該患者氯吡格雷基因檢測(cè)及血栓彈力圖均示氯吡格雷對(duì)血小板抑制率不足，因此，氯吡格雷抵抗可能在病情反復(fù)發(fā)作中發(fā)揮主要作用。對(duì)氯吡格雷抵抗者，可加大氯吡格雷用量，或換用普拉格雷、替格瑞洛、西洛他唑。一項(xiàng)針對(duì)外周動(dòng)脈硬化狹窄的國(guó)際隨機(jī)對(duì)照研究顯示，利伐沙班2.5 mg，2次/日，聯(lián)合阿司匹林預(yù)防心腦血管事件的效果明顯優(yōu)于單用阿司匹林，且未增加重要器官出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。故本例患者在發(fā)生支架內(nèi)血栓后，在繼續(xù)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用了抗凝治療。另外，該患者大腦中動(dòng)脈HR-MRI CUBE T1序列提示斑塊內(nèi)出血，這種不穩(wěn)定斑塊可引起斑塊迅速增大、管腔狹窄，也可致使斑塊內(nèi)致栓物質(zhì)暴露，引起血小板活化，形成原位血栓。存在不穩(wěn)定斑塊時(shí)，缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)可增加約6倍[9]。他汀類藥物可降低斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，對(duì)斑塊內(nèi)出血有一定治療作用。因此，針對(duì)該患者反復(fù)發(fā)生的支架內(nèi)血栓，采取了強(qiáng)化他汀治療。

另外，研究發(fā)現(xiàn)情緒可引起體內(nèi)出血及凝血相關(guān)物質(zhì)的變化[10]。焦慮可引起交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致血管收縮，血管內(nèi)液體滲入組織間隙，使血黏度升高；同時(shí)，焦慮可使循環(huán)內(nèi)凝血Ⅷ因子、纖維蛋白原水平升高，增強(qiáng)血小板聚集能力，促進(jìn)血栓形成[10]。因此，本病例在第二次術(shù)后，加用了抗焦慮治療，用藥后患者情緒平穩(wěn)。

綜上所述，該案例提示圍手術(shù)期管理中，不但要關(guān)注抗血小板藥物的劑量、療程，還應(yīng)關(guān)注抗血小板治療的反應(yīng)性，對(duì)氯吡格雷抵抗的患者，西洛他唑是聯(lián)合用藥的可選方案；對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療反應(yīng)差的患者，術(shù)后可適當(dāng)延長(zhǎng)替羅非班的用藥時(shí)間；當(dāng)三聯(lián)抗血小板治療無(wú)效時(shí)，在充分評(píng)估缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可短期聯(lián)合抗凝治療。同時(shí)，應(yīng)考慮患者的情緒、斑塊的性質(zhì)對(duì)預(yù)后也有一定影響，應(yīng)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。