牛 瑤,翁孝剛

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新鄉(xiāng) 453000)

2型糖尿病多發(fā)于成人，其確切的病因和發(fā)病機(jī)制目前不明確，且其顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降(胰島素抵抗)伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少(或相對(duì)減少)。我國(guó)2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升，若無及時(shí)有效的干預(yù)，將導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥，甚至死亡，嚴(yán)重危害患者生命健康[1-2]。臨床上，通過控制飲食、運(yùn)動(dòng)并聯(lián)合藥物治療，可有效控制2型糖尿病病情發(fā)展，如吡格列酮、格列美脲、二甲雙胍、阿卡波糖等[3]。但由于糖尿病致病因素復(fù)雜，長(zhǎng)期服藥患者依從性較差、飲食運(yùn)動(dòng)控制差，藥物治療效果常常不理想。因此，探尋對(duì)2型糖尿病血糖、胰島素控制更安全有效的藥物意義重大。利拉魯肽屬人胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)類似物，半衰期長(zhǎng)、毒性小，被證明可通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重，控糖效果較好[4-5]。近年有研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病發(fā)展密切相關(guān)。基于此，本研究旨在探究皮下注射利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血糖控制、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2019年10月本院收治的180例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組90例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者[8]。② 知情并同意參與本項(xiàng)研究者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。② 合并酮癥酸中毒者。③ 合并甲狀腺、胰腺疾病者。④ 合并嚴(yán)重精神疾病或智力障礙者。⑤ 近1個(gè)月內(nèi)有中藥或利拉魯肽治療史者。⑥ 妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組均行飲食運(yùn)動(dòng)管理。對(duì)照組予以鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格0.5 g)治療，隨餐服用，每次0.5 g，tid；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液[(Novo Nordisk A/S公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格3 ml∶18 mg(預(yù)填充注射筆)]治療，皮下注射，qd，初始劑量每次0.6 mg，1周后增加劑量至每次1.2 mg。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 血糖控制使用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)并比較兩組治療前后空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)和餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose,2hPG)，使用高效液相層析法檢測(cè)HbA1c，以評(píng)價(jià)血糖控制水平。② 穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-β,HOMA-β)及穩(wěn)態(tài)模型胰島素敏感指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin sensitivityindex，HOMA-ISI)。使用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定兩組治療前后空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)含量，并以化學(xué)發(fā)光法計(jì)算HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-ISI=l/(FPG×FINS)。③ 氧化應(yīng)激水平檢測(cè)并比較兩組治療前后血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、8-異前列腺素(8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)含量，硫代巴比妥酸法檢測(cè)MDA，比色法檢測(cè)GSH，黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)SOD，ELISA法檢測(cè)8-iso-PGF2α，試劑盒均由美國(guó)R&D生產(chǎn)。④ 觀察并記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖控制及BMI變化比較

治療前，兩組FPG、2hPG、HbA1c、BMI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1c下降(P<0.05)，且觀察組各指標(biāo)含量低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后觀察組BMI下降，且較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血糖水平比較

2.2 兩組胰島功能指標(biāo)比較

治療前，兩組HOMA-IR、HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組HOMA-IR指數(shù)下降，HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)升高(P<0.05)；觀察組較對(duì)照組HOMA-IR指數(shù)更低，HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)更高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后胰島抵抗、分泌、敏感、指數(shù)比較

2.3 兩組氧化應(yīng)激水平比較

治療前，兩組血清MDA、GSH-Px、SOD、8-iso-PGF2α含量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組GSH-Px、SOD含量上升，MDA、8-iso-PGF2α含量下降(P<0.05)；觀察組較對(duì)照組GSH-Px、SOD含量更高，MDA、8-iso-PGF2α含量更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療期間均無因明顯藥物不良反應(yīng)而退出的患者。觀察組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率(10.00%)高于對(duì)照組(6.67%)，但兩組組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=90,n(%)

3 討論

2型糖尿病是由遺傳及環(huán)境因素共同作用引發(fā)，屬慢性代謝性疾病，臨床上以持續(xù)的高血糖水平為主要特征，其慢性并發(fā)癥可遍及全身重要器官，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。臨床上可通過藥物治療控制疾病進(jìn)展，但糖尿病為終生疾病，需持續(xù)治療。患者依從性較差，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，部分患者以胰島素抵抗為主，常出現(xiàn)血糖控制效果不佳，預(yù)后較差。研究發(fā)現(xiàn)[9]，降低氧化應(yīng)激水平可有效控制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，探尋對(duì)2型糖尿病血糖、胰島素、氧化應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)效果更好的藥物有臨床價(jià)值。

利拉魯肽屬GLP-1類似物，血漿半衰期長(zhǎng)、注射給藥生物利用度高，每日僅需給藥1次，且與人GLP-1序列同源性高(97%)，幾乎無遺傳、生殖、致癌等毒性，安全性較高[10]。GLP-1是一種腸源性激素，一方面利拉魯肽可同人GLP-1受體結(jié)合并激活GLP-1受體(GLP-1R)，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素；另一方面，利拉魯肽可呈葡萄糖濃度依賴模式，抑制胰高血糖素過多分泌，同時(shí)調(diào)節(jié)胰島素與胰高血糖素分泌，調(diào)節(jié)血糖平衡。已有研究表明[11]，利拉魯肽對(duì)2型糖尿病肥胖患者血糖、BMI控制效果好，并可緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療后觀察組FPG、2hPG、HbA1c水平更低，且兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明皮下注射利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血糖控制效果良好，安全性較好。

胰島素抵抗是2型糖尿病患者發(fā)病的主要病因之一，由機(jī)體對(duì)胰島素(內(nèi)源分泌或外源注射)反應(yīng)下降的異常生理狀態(tài)造成，肥胖是其主要致病因素。臨床上對(duì)原發(fā)性或遺傳性胰島素抵抗尚無特效療法，但可通過藥物控制血糖聯(lián)合飲食控制、規(guī)律運(yùn)動(dòng)，降低體重、減輕胰島素抵抗[12]。傳統(tǒng)糖尿病治療藥物著重于血糖控制效果，對(duì)肥胖型胰島素抵抗患者效果甚微。GLP-1R分布廣泛，Mate分析顯示，GLP-1R受體激動(dòng)劑(如利拉魯肽)具有減肥適應(yīng)癥，可有效減輕體重[13]，其可通過刺激GLP-1R增加飽腹感/降低饑餓感來降低能量攝入、抑制胃排空等多重作用減輕體重[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組BMI低于對(duì)照組，且觀察組較對(duì)照組HOMA-IR指數(shù)更低，HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)更高，表明皮下注射利拉魯肽可有效降低2型糖尿病患者BMI、緩解其胰島素抵抗、調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞分泌、提高胰島素敏感性。

綜上所述，皮下注射利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者療效良好且安全性較好，可有效控制血糖、降低MBI、緩解胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞分泌、提高胰島素敏感性、抑制氧化應(yīng)激水平，且安全性良好。