鮑翠梅，張步嶺，郭 靜

(1 鶴壁煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司總醫(yī)院兒科，鶴壁 458000；2 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院新生兒科,鄭州 450000)

早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)為常見(jiàn)疾病，若未及時(shí)治療可引起其他后遺癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[1]。研究顯示[2]，AOP的發(fā)生與出生胎齡及出生體重密切相關(guān)，30～32周的早產(chǎn)兒發(fā)生AOP概率約50%，34～35周僅7%。因此AOP多見(jiàn)于胎齡<34周、出生體重<1.8 kg的早產(chǎn)兒，且在出生后3～5天發(fā)生。AOP以藥物治療為主，主要為甲基黃嘌呤類(lèi)藥物(茶堿或氨茶堿)主要增加中樞化學(xué)感受器敏感性尤其是對(duì)CO2的敏感性，對(duì)中樞興奮、膈肌收縮、增加心排血量等方面有重要作用[3]。其中，氨茶堿為早產(chǎn)兒興奮呼吸藥物，應(yīng)用于臨床已超過(guò)30年，但因其治療濃度與中毒濃度較為接近，有效治療血藥濃度范圍較窄，一旦過(guò)量便可引起不良反應(yīng)，劑量低又達(dá)不到理想療效，因而應(yīng)用受限。枸櫞酸咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類(lèi)藥物，可增強(qiáng)呼吸中樞興奮性，提高呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，有效緩解或阻止呼吸暫停，且相較于氨茶堿有更高治療系數(shù)、不良反應(yīng)少、半衰期長(zhǎng)、安全范圍廣[4-5]。枸櫞酸咖啡因的最佳應(yīng)用劑量目前尚未統(tǒng)一。本文主要分析不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)O低出生體重早產(chǎn)兒呼吸暫停頻次、呼吸力學(xué)狀態(tài)及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算

均數(shù)抽樣公式N=[Uασ/δ]2，Uα為檢驗(yàn)水準(zhǔn)α對(duì)應(yīng)的U值，σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差，δ為容許誤差。依據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)得出σ=1.09，取α=0.05、δ=0.1，樣本量計(jì)算得82例，考慮到10%～15%的失訪(fǎng)率及抽樣誤差，樣本量擴(kuò)展到92例。

1.2 一般資料

選取2017年2月～2020年2月本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)極低出生體重早產(chǎn)兒92例展開(kāi)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，均于出生前7天內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)性呼吸暫停。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 出生體重<1.5 kg，且在出生后6 h內(nèi)入住NICU者。② 符合第8版《兒科學(xué)》[6]中AOP診斷標(biāo)準(zhǔn)，每天發(fā)作次數(shù)>3次，或6 h內(nèi)發(fā)作次數(shù)超過(guò)2次，伴肌張力下降、面色青紫者。③ 家屬自愿并配合參與本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 呼吸暫停20 s以上或呼吸停止<20 s且伴隨心動(dòng)過(guò)緩者。② 重度窒息、復(fù)雜先天性畸形與染色體異常、遺傳代謝性疾病者。③ 原發(fā)性肺疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阻塞性呼吸暫停、心血管異常、代謝性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各46例。兩組患兒一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2017084)。

表1 兩組患兒一般資料比較 n=46

1.3 治療方法

所有患兒均予以置暖箱保暖、心電監(jiān)護(hù)、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、防治感染、維持血糖與電解質(zhì)穩(wěn)定等常規(guī)治療，呼吸暫停后予以彈足底、按摩脊背等皮膚觸覺(jué)刺激，俯臥位及時(shí)清理口腔分泌物，給氧保持呼吸道通暢，維持患兒經(jīng)皮血氧飽和度在90%以上，若呼吸暫停仍無(wú)法緩解且出現(xiàn)發(fā)紺時(shí)，予以復(fù)蘇囊加壓給氧等處理，并予以枸櫞酸咖啡因注射液[國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183216，規(guī)格1 ml∶20 mg(相當(dāng)于咖啡因10 mg)]治療。對(duì)照組予以枸櫞酸咖啡因注射液首劑量20 mg/kg，24 h后予以維持劑量5 mg/(kg·d)，qd，靜脈注射。觀察組予以枸櫞酸咖啡因注射液首劑量20 mg/kg，24 h后予以維持劑量10 mg/(kg·d)，qd，靜脈注射。兩組均應(yīng)用至呼吸暫停發(fā)作后7天。經(jīng)上述藥物治療仍無(wú)效者，積極尋找其他因素并予以對(duì)癥處理，加用鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣治療。若仍無(wú)明顯效果，則予以氣管插管行機(jī)械通氣治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1治療有效率

顯效：用藥后24 h內(nèi)呼吸暫停明顯減輕，且在用藥48 h內(nèi)得到明顯控制，停藥后無(wú)復(fù)發(fā)。有效：用藥72 h后呼吸暫停終止發(fā)作，且停藥后不再?gòu)?fù)發(fā)。無(wú)效：用藥5 天后仍呼吸暫停反復(fù)發(fā)作，或放棄治療、死亡者[7]。治療有效率=(顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.4.2呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)

包括72 h內(nèi)呼吸暫停頻次、呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、上機(jī)時(shí)間、體重恢復(fù)時(shí)間、撤機(jī)成功率。撤機(jī)成功標(biāo)準(zhǔn)[8]：枸櫞酸咖啡因治療后48 h內(nèi)撤機(jī)，或枸櫞酸咖啡因治療期間不需要使用機(jī)械通氣/呼吸中樞興奮性制劑。

1.4.3呼吸力學(xué)狀態(tài)指標(biāo)

采用Master Screen肺功能儀(德國(guó)JAEGER公司)檢測(cè)兩組呼吸力學(xué)狀態(tài)參數(shù)，包括潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25%潮氣量時(shí)呼氣流速、50%潮氣量時(shí)呼氣流速。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、高血糖、煩躁、腸脹氣、內(nèi)環(huán)境紊亂、支氣管肺發(fā)育不良等。

1.4.5臨床轉(zhuǎn)歸

出生后3個(gè)月內(nèi)提醒家屬按時(shí)來(lái)門(mén)診復(fù)診。若未至門(mén)診復(fù)診，則電話(huà)詢(xún)問(wèn)其原因并建議其復(fù)診。復(fù)診內(nèi)容：在判斷患兒無(wú)呼吸系統(tǒng)疾病后，對(duì)其進(jìn)行潮氣呼吸功能檢測(cè)，檢測(cè)器測(cè)量其身高與體重，記錄兩組患兒臨床轉(zhuǎn)歸，包括住院時(shí)間、院內(nèi)死亡率、慢性肺病、其他合并癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療有效率

觀察組治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療有效率比較 n=46，n(%)

2.2 呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)

觀察組呼吸暫停頻次低于對(duì)照組，呼吸暫停持續(xù)時(shí)間、枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、上機(jī)時(shí)間、體重恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，撤機(jī)成功率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)比較 n=46

2.3 呼吸力學(xué)狀態(tài)指標(biāo)

治療后，兩組潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25%潮氣量時(shí)呼氣流速、50%潮氣量時(shí)呼氣流速均高于治療前，且觀察組潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25%潮氣量時(shí)呼氣流速高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組50%潮氣量時(shí)呼氣流速比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組呼吸力學(xué)狀態(tài)指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=46，n(%)

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸

兩組住院時(shí)間、院內(nèi)死亡率、慢性肺病、其他合并癥發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較 n=46

3 討論

呼吸暫停為早產(chǎn)兒常見(jiàn)癥狀，且胎齡或出生體重越小，呼吸暫停發(fā)生率越高[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，AOP發(fā)作可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、低氧血癥，增加腦積水、腦室內(nèi)出血及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)死亡。因此需及早進(jìn)行積極有效治療，降低AOP患兒傷殘率與死亡率。以咖啡因、氨茶堿為首的甲基黃嘌呤類(lèi)藥物是治療AOP的有效手段，其中枸櫞酸咖啡因作為非選擇性腺苷受體拮抗劑，可透過(guò)血腦屏障后與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b、A3結(jié)合而發(fā)揮作用，能提高呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，刺激呼吸中樞，并增加每分通氣量，起到興奮呼吸、對(duì)抗呼吸暫停發(fā)作作用，具有起效迅速、有效血藥濃度范圍廣、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，為目前防治AOP的有效藥物，且能降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，改善早產(chǎn)兒臨床預(yù)后[11]。但目前枸櫞酸咖啡因最佳應(yīng)用劑量尚未統(tǒng)一。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組采用高劑量枸櫞酸咖啡因治療后有效率(86.96%)高于對(duì)照組(69.57%)，枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、上機(jī)時(shí)間、體重恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，撤機(jī)成功率高于對(duì)照組，與范莉莉等[12]的報(bào)道結(jié)果相近。表明高劑量枸櫞酸咖啡因(維持劑量10 mg/kg)治療AOP的療效高于低劑量枸櫞酸咖啡因(維持劑量5 mg/kg)，可縮短枸櫞酸咖啡因使用時(shí)間、上機(jī)治療時(shí)間，促進(jìn)體重恢復(fù)。枸櫞酸咖啡因是由等量枸櫞酸與咖啡因組成?？Х纫蛟隗w內(nèi)主要通過(guò)CYP1A2代謝，早產(chǎn)兒體內(nèi)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)尚不成熟，咖啡因代謝及排泄較慢，主要以原型經(jīng)腎臟排泄，半衰期長(zhǎng)達(dá)100 h。隨著胎齡不斷增長(zhǎng)，新生兒代謝能力逐漸增強(qiáng)，咖啡因半衰期縮短。因治療有效血藥濃度與出現(xiàn)毒副作用血藥濃度相差較大，無(wú)須監(jiān)測(cè)血藥濃度，故而枸櫞酸咖啡因的建議使用劑量范圍較大，高劑量使用可能有更好的療效[13]。陳靜等[14]的Meta分析(8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1000例AOP患兒)也發(fā)現(xiàn)，高劑量組治療有效率高于低劑量組，拔管失敗率低于低劑量組。關(guān)于咖啡因劑量對(duì)體重的影響，徐頌周等[15]發(fā)現(xiàn)20 mg/kg維持劑量咖啡因可改善AOP患兒呼吸暫停時(shí)間、氧療時(shí)間，促進(jìn)患兒體重恢復(fù)，且不增加不良反應(yīng)。關(guān)于氧耗與代謝率的增加是否與枸櫞酸咖啡因劑量呈正相關(guān)目前尚不清楚，考慮患兒體重增長(zhǎng)情況與較多因素有關(guān)，需更加全面的分析研究。

孫璐雙等[16]發(fā)現(xiàn)，大劑量咖啡因(20 mg/kg)治療AOP患兒，呼吸暫停發(fā)作頻次減少。趙穎等[8]研究表明，高劑量組(15 mg/kg)呼吸暫停次數(shù)低于低劑量組(5 mg/kg)，且前者撤機(jī)成功率、咖啡因治療有效率高于低劑量組。本研究顯示，觀察組呼吸暫停頻次低于對(duì)照組，呼吸暫停持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果相近。表明高劑量枸櫞酸咖啡因有利于縮短AOP呼吸暫停持續(xù)時(shí)間，有效減少呼吸暫停頻次。枸櫞酸咖啡因主要通過(guò)提高機(jī)體對(duì)CO2的敏感性而達(dá)到興奮呼吸中樞、解除呼吸抑制的目的，且能同時(shí)刺激膈肌收縮，減輕膈肌疲勞，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全范圍劑量較廣，予以10 mg/kg維持劑量進(jìn)行治療可有效改善患兒癥狀[7]。當(dāng)然本研究樣本量小、隨訪(fǎng)時(shí)間也較短，進(jìn)一步探究其合適劑量有重要臨床意義。

枸櫞酸咖啡因與氨茶堿同屬于甲基黃嘌呤類(lèi)藥物，其作用機(jī)制均為提高中樞化學(xué)感受器對(duì)CO2的敏感性，阻斷腺苷受體，改善呼吸功能。但枸櫞酸咖啡因具有興奮呼吸中樞的作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)較少、半衰期長(zhǎng)、用藥簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)。楊赟[17]發(fā)現(xiàn)，與氨茶堿相比，枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒可提高停藥后潮氣量、達(dá)峰容積比、25%潮氣量時(shí)呼氣流速，且咖啡因組在校正胎齡40周時(shí)，潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、50%潮氣量時(shí)呼氣流速、25%潮氣量時(shí)呼氣流速均高于氨茶堿組，咖啡因組出生后3個(gè)月時(shí)潮氣量也高于氨茶堿組，表明咖啡因?qū)OP患兒呼吸力學(xué)有更好的改善效果。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、25%潮氣量時(shí)呼氣流速高于對(duì)照組，表明高劑量枸櫞酸咖啡因較低劑量枸櫞酸咖啡因能更有效地改善AOP患兒呼吸力學(xué)，這在既往研究中未見(jiàn)報(bào)道。

本研究顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率、住院時(shí)間、院內(nèi)死亡率、慢性肺病、其他合并癥發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與相關(guān)研究[18-19]報(bào)道的10 mg/kg咖啡因治療AOP不增加不良事件(喂養(yǎng)不耐受、心率加快、高血糖、電解質(zhì)紊亂、支氣管肺發(fā)育不良、宮外生長(zhǎng)遲緩等)、不影響臨床轉(zhuǎn)歸的結(jié)果一致，證實(shí)10 mg/kg枸櫞酸咖啡因治療AOP是安全的，不會(huì)增加不良反應(yīng)，不影響患兒臨床轉(zhuǎn)歸。原因可能為：枸櫞酸咖啡因與茶堿類(lèi)作用機(jī)制相似，但枸櫞酸咖啡因呼吸興奮性作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)小于氨茶堿，有效血藥濃度范圍更廣，因而較少出現(xiàn)不良反應(yīng)[20]。

綜上所述，10 mg/kg枸櫞酸咖啡因維持劑量治療極低出生體重早產(chǎn)兒療效滿(mǎn)意，可改善AOP患兒呼吸暫停發(fā)作頻次與持續(xù)時(shí)間、呼吸力學(xué)狀態(tài)，安全性好，值得在臨床推廣實(shí)踐。