陳 丹，胡浚偉，李紅葉

(1 駐馬店市中心醫(yī)院兒內(nèi)一科，駐馬店 463000；2 黃淮學(xué)院醫(yī)學(xué)院內(nèi)兒科教研室，駐馬店 463000;3 駐馬店市中心醫(yī)院，駐馬店 463000)

咳嗽變異性哮喘為特殊類型哮喘，進(jìn)展為典型性哮喘的可能性較高，嚴(yán)重影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育[1]。抗感染治療為咳嗽變異性哮喘的首選療法，吸入性糖皮質(zhì)激素的抗過敏及抗炎作用較強(qiáng)，能減輕癥狀、減少發(fā)作頻率[2]。糖皮質(zhì)激素吸入治療是咳嗽變異性哮喘的一線治療方案，其中布地奈德吸入氣霧劑為推薦用藥，可通過多種藥理作用減輕過敏反應(yīng)所致的支氣管阻塞[3]。但有研究發(fā)現(xiàn)[4]，單用糖皮質(zhì)激素吸入治療對(duì)部分咳嗽變異性哮喘患兒的效果不甚理想，復(fù)發(fā)率較高。Carhuamaca-Salvador等[5]研究也顯示，在糖皮質(zhì)激素吸入基礎(chǔ)上輔以支氣管舒張劑治療，能提高咳嗽變異性哮喘患兒的療效。硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑是一種支氣管擴(kuò)張劑，主要作用于支氣管平滑肌上的β2腎上腺素能受體。本研究分析了布地奈德聯(lián)合硫酸沙丁胺醇治療咳嗽變異性哮喘患兒效果及預(yù)后情況?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月～2019年11月本院收治的108例咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]：咳嗽反復(fù)或持續(xù)發(fā)作超過1個(gè)月，少痰，運(yùn)動(dòng)后加重，經(jīng)長(zhǎng)期抗生素治療無效；氣管舒張劑治療能緩解咳嗽發(fā)作；變應(yīng)原試驗(yàn)陽性、家族過敏史、個(gè)人過敏史；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性、氣道呈高反應(yīng)性；排除其他因素所致的慢性咳嗽。② 無哮喘病史者。③ 年齡1～10歲者。④ 病程1～3個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 近2個(gè)月內(nèi)有上呼吸道感染史者。② 對(duì)本研究藥物過敏者。

采用隨機(jī)雙盲對(duì)照法將入選患兒分為對(duì)照組和治療組，各54例。對(duì)照組：女性29例，男性25例；年齡2～10歲，平均年齡(4.68±0.75)歲；病程1～3個(gè)月，平均病程(2.05±0.25)個(gè)月。治療組：女性22例，男性32例；年齡1～10歲，平均年齡(4.74±0.65)歲；病程1～3個(gè)月，平均病程(2.08±0.21)個(gè)月。兩組患兒一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究在患兒家屬知情同意下進(jìn)行，并通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2018-0021)。

1.2 治療方法

對(duì)照組予以布地奈德吸入氣霧劑(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987，規(guī)格：每瓶200撳，每撳含布地奈德0.1 mg)治療，100～400 μg/d，分成2～4次使用，咳嗽癥狀減輕后更改為每日1次，持續(xù)治療3個(gè)月。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150673，規(guī)格：每瓶200撳，每撳含沙丁胺醇100 μg)治療，根據(jù)患者病情及癥狀，按需使用；患兒急性發(fā)作期100 μg/次，每日1次。治療后病情穩(wěn)定的患兒可考慮停藥；觀察患兒停藥后情況，并定期隨訪觀察。對(duì)治療后無效、頻繁發(fā)作或復(fù)發(fā)的患兒，應(yīng)根據(jù)患兒發(fā)作頻率和強(qiáng)度，參考治療指南升級(jí)治療或越級(jí)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效

1.3.2咳嗽評(píng)分

于治療前和治療開始后3個(gè)月進(jìn)行，包括日間及夜間咳嗽評(píng)分，總分均為6分。日間咳嗽評(píng)分按照咳嗽頻率<3次、3～5次、6～10次、>10次分別記為0、1、2、3分。夜間咳嗽評(píng)分按照咳嗽程度無、輕微、明顯但活動(dòng)或睡眠未受影響、嚴(yán)重且活動(dòng)或睡眠受到影響分別記為0、1、2、3分[6]。

1.3.3EOS、IgE水平

于治療前和治療開始后3個(gè)月采集兩組患兒靜脈血，用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)計(jì)數(shù)，用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平。

1.3.4肺功能

于治療前和治療開始后3個(gè)月，用肺功能儀測(cè)定兩組第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC。

1.3.5不良反應(yīng)

觀察并記錄治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等。

原文“V O C s,a Volatile Issue” 載2018年3月28日WBPI-NEWS網(wǎng)站。

1.3.6復(fù)發(fā)率

隨訪6個(gè)月，患兒咳嗽癥狀加重、氣道呈高反應(yīng)性為復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組總有效率(96.30%)高于對(duì)照組(81.48%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=54，n(%)

2.2 咳嗽評(píng)分

治療前，兩組患兒日間及夜間咳嗽評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組日間及夜間咳嗽評(píng)分均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前和治療后咳嗽評(píng)分比較 分

2.3 EOS、IgE水平

治療前，兩組患兒EOS、IgE水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組EOS、IgE水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前和治療后EOS、IgE水平比較

2.4 肺功能

治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于治療前，且治療組高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前和治療后肺功能比較

2.5 不良反應(yīng)

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)比較 n=54，n(%)

2.6 復(fù)發(fā)率

隨訪6個(gè)月，治療組復(fù)發(fā)率(3.70%)低于對(duì)照組(18.51%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘可能導(dǎo)致患兒氣道發(fā)生不可逆阻塞，近年來其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，典型哮喘的發(fā)病率增加[7]。糖皮質(zhì)激素是咳嗽變異性哮喘的主要治療手段，可減輕充血，降低毛細(xì)血管通透性，抑制組胺、激肽類等炎癥介質(zhì)的釋放[8]。布地奈德吸入氣霧劑是目前治療小兒咳嗽變異性哮喘療效較好且安全性相對(duì)較高的糖皮質(zhì)激素，進(jìn)入機(jī)體后可產(chǎn)生激素受體復(fù)合物，并以二聚體形式進(jìn)入細(xì)胞核，影響基因轉(zhuǎn)錄及翻譯，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。布地奈德吸入氣霧劑可通過抑制炎癥因子聚集，減輕基底膜增厚，改善血管通透性，抑制新生血管形成，從而緩解氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，并可修復(fù)受損上皮，促進(jìn)氣道纖毛再生[9]。此外，還可通過空氣壓縮泵作用促進(jìn)藥物在小氣道沉積，直接作用于氣道黏膜中的靶細(xì)胞，確保藥效發(fā)揮，且可避免注射或口服激素所致的全身不良反應(yīng)，易于患兒配合，促進(jìn)癥狀緩解，縮短病程[10]。小劑量吸入布地奈德吸入氣霧劑也可阻斷咳嗽變異性哮喘進(jìn)展，抑制慢性炎癥反應(yīng)引起氣道損傷[11]。但有研究認(rèn)為[12]，單用布地奈德吸入氣霧劑難以有效緩解部分咳嗽變異性哮喘患兒的病情。本研究也發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患兒予以布地奈德吸入氣霧劑治療后病情未得到控制，提示其療效仍有待進(jìn)一步提高。

《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》中指出[13]，兒童咳嗽變異性哮喘的長(zhǎng)期治療方案中，除常規(guī)應(yīng)用控制治療藥物外，應(yīng)根據(jù)患兒病情按需應(yīng)用緩解藥物，以提高患兒病情控制效果。研究證實(shí)[14]，短效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素較單一糖皮質(zhì)激素吸入治療更有利于咳嗽變異性哮喘患兒病情的控制。周克亮等[15]研究顯示，聯(lián)合用藥對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒病情緩解有良好作用。硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑經(jīng)霧化吸入后轉(zhuǎn)變?yōu)闅馊苣z微粒，可在氣道內(nèi)快速擴(kuò)散，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張和平滑肌舒張，增加纖毛運(yùn)動(dòng)頻率，有助于呼吸道內(nèi)痰液的清除[16]。硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑對(duì)EOS和肥大細(xì)胞有抑制作用，能抑制炎癥因子釋放，降低咳嗽變異性哮喘的發(fā)作頻率[17]。此外，還可抑制氣道黏膜內(nèi)致痙物的合成與釋放，改善肺部通氣及換氣功能[18]。布地奈德吸入氣霧劑能增強(qiáng)氣道對(duì)短效β2受體激動(dòng)劑的敏感性，硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑能提高受體對(duì)類固醇的反應(yīng)，但無抗炎作用，為二者聯(lián)用提供用藥依據(jù)。本研究中，治療組總有效率高于對(duì)照組。慢性咳嗽是咳嗽變異性哮喘患兒的主要表現(xiàn)，治療組日間及夜間咳嗽評(píng)分低于對(duì)照組，表明布地奈德吸入氣霧劑聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑在咳嗽變異性哮喘治療上有一定優(yōu)勢(shì)，有利于緩解病情，減輕患者癥狀。

咳嗽變異性哮喘是由EOS、IgE共同參與的變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)。EOS為變態(tài)反應(yīng)性疾病的重要細(xì)胞，參與氣道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道收縮，增加呼吸道分泌物，加重氣道狹窄[19]。IgE能介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，是咳嗽變異性哮喘的常用診斷方式。臨床研究證實(shí)[20]，咳嗽變異性哮喘患兒EOS和IgE水平均高于正常兒童，且與哮喘呈正相關(guān)。本研究中，兩組治療后EOS和IgE水平均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組。提示布地奈德吸入氣霧劑和硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑均可降低機(jī)體EOS和IgE水平，但聯(lián)合用藥更能有效調(diào)節(jié)機(jī)體EOS和IgE表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合用藥的效果。肺功能檢查對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒診斷及療效評(píng)價(jià)有重要作用。研究證實(shí)[21-22]，大部分患兒存在不同程度的肺功能損傷，以小氣道功能改變?yōu)橹?。本研究中，治療組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC高于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥更有利于肺功能的改善。

既往研究表明[23]，咳嗽變異性哮喘兒童的復(fù)發(fā)率較高。長(zhǎng)期中小劑量糖皮質(zhì)吸入治療咳嗽變異性哮喘患兒，能有效防止復(fù)發(fā)，并可降低其進(jìn)展至典型哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究中，治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥能改善預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)。此外，兩組治療期間惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均未經(jīng)特殊處理，上述癥狀逐漸緩解。表明聯(lián)合治療不會(huì)增加患兒不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合硫酸沙丁胺醇能提高咳嗽變異性哮喘患兒的療效，減輕咳嗽癥狀，改善肺功能，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較好。