張昊瑞 桂瀟 趙娜 宋洪元 沈煒

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員6隊(duì) 上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院眼科 上海 200433)

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)這種糖尿病微血管并發(fā)癥的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，特點(diǎn)為視網(wǎng)膜水腫增厚累及黃斑中心，是導(dǎo)致糖尿病患者中心視力損害的主要原因[1]?，F(xiàn)有DME的治療方法包括激光光凝、早期手術(shù)干預(yù)和藥物治療[2]。近年來(lái)，隨著玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物和糖皮質(zhì)激素緩釋劑等新型治療方式的發(fā)展，DME的治療有了很大改進(jìn)，但局限的臨床療效和高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題亟待解決[3]?；贒ME病理生理學(xué)機(jī)制發(fā)展的新型治療藥物有望能夠提高DME治療有效性并減少副作用和并發(fā)癥[4]。本綜述將在闡述DME病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上對(duì)目前和新型DME治療藥物進(jìn)行討論和總結(jié)。

1 DME病理生理學(xué)

DME的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，慢性炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)退行性病變和表觀遺傳學(xué)等多種因素參與了DME的發(fā)生與發(fā)展[5]。VEGF可上調(diào)細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1，ⅠCAM-1)，通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞黏附和淤滯，導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞及無(wú)灌注區(qū)形成，引起組織缺血、缺氧。而缺氧又是VEGF的強(qiáng)效刺激因素，可使VEGF上調(diào)數(shù)倍，形成前饋循環(huán)導(dǎo)致病變不斷加重[6]。DME病理生理學(xué)機(jī)制的研究對(duì)目前新型治療藥物的開(kāi)發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。目前，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的酪氨酸激酶受體激活劑AKB-9778和血漿激肽釋放酶抑制劑KVD001，通過(guò)降低血管通透性和抑制炎癥介質(zhì)達(dá)到治療的目的；此外，作為具有神經(jīng)保護(hù)特性的生長(zhǎng)抑素通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管形成有效緩解DME臨床癥狀；新型抗VEGF藥物Faricimab可作用于VEGF通路，通過(guò)抑制VEGF與VEGF受體的結(jié)合而減弱VEGF的生物學(xué)作用，達(dá)到治療目的[7]。

2 目前的治療藥物

2.1 VEGF抗體類(lèi)藥物 過(guò)去的幾十年間，激光光凝一直作為治療DME的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)抗VEGF治療已成為DME的主要治療手段[8]。另外，多項(xiàng)臨床研究[9-10]數(shù)據(jù)表明，激光光凝聯(lián)合抗VEGF藥物對(duì)DME的治療有效性優(yōu)于單一的治療方法。在一項(xiàng)關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF聯(lián)合激光光凝對(duì)DME療效的臨床試驗(yàn)中，86例(102眼)DME患者隨機(jī)分為2組，分別接受激光光凝治療和激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普0.05 mL治療，結(jié)果顯示治療后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)、黃 斑 總 體 積(total macular volume，TMV)水平均降低，且接受激光光凝聯(lián)合康柏西普組CRT、TMV水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)；2組間不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

VⅠVⅠD和VⅠSTA研究比較了玻璃體腔注射不同劑量阿柏西普與激光光凝治療DME的療效和安全性。結(jié)果顯示，每4周注射阿柏西普2 mg和5個(gè)月初始劑量后每8周注射阿柏西普2 mg均明顯改善DME患者視力，最佳矯正視力(bestcorrected visual acuity，BCVA)平均增益在VⅠSTA組中分別為10.4和10.5個(gè)字母，明顯大于激光光凝組1.4個(gè)字母(P＜ 0.000 1)；在VⅠVⅠD組中分別為10.3和11.7個(gè)字母，明顯大于激光光凝組1.6個(gè)字母(P＜0.000 1)；另外，進(jìn)行注射的2組間眼部嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和模式?jīng)]有臨床相關(guān)差異[12]。

類(lèi)似的BOLT研究[13]和RⅠSE、RⅠDE[14]研究分別對(duì)比了貝伐單抗和雷珠單抗對(duì)DME患者的臨床療效，肯定了抗VEGF治療在現(xiàn)階段治療DME的治療有效性。但抗VEGF藥物對(duì)部分患者治療有效性仍不理想，50%的患者在治療1年后仍有持續(xù)的黃斑增厚[15]。此外,侵入性的治療方式不僅利于對(duì)DME患者病情長(zhǎng)期的控制，且頻繁的眼內(nèi)注射增加了視網(wǎng)膜出血、眼壓升高和視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)，還可引起繼發(fā)性青光眼和加快白內(nèi)障發(fā)展的不良后果。

2.2 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物 盡管抗VEGF注射已經(jīng)成為累及中央凹型DME的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但抗VEGF藥物對(duì)部分患者效果并不是很明顯。在DRCR(diabetic retinopathy clinical research)方案Ⅰ研究中，50%的患者在治療1年后仍有持續(xù)的黃斑增厚[15]。糖皮質(zhì)激素可以阻斷白細(xì)胞淤滯，抑制前列腺素、促炎細(xì)胞因子和VEGF的表達(dá)，并起到穩(wěn)固和重建血-視網(wǎng)膜屏障的作用，這也為糖皮質(zhì)激素治療DME提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)[16]。曲安奈德是目前常用于治療DME的糖皮質(zhì)激素，在VEGF拮抗劑發(fā)展之前就已經(jīng)使用并一直沿用至今。DRCRⅠ研究表明，雖然在部分DME患者中雷珠單抗表現(xiàn)出了比曲安奈德更好的治療效果，尤其對(duì)于人工晶狀體植入的患者；然而，一些DME患者在接受雷珠單抗治療后并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的治療效果，反而對(duì)曲安奈德的治療反應(yīng)更加[15]，而糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物也存在升高眼壓和促進(jìn)白內(nèi)障發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，無(wú)論是抗VEGF藥物或類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物對(duì)DME的治療效果都存在一定的局限性，且常常帶來(lái)不容忽視的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。因此，亟需新型DME治療藥物來(lái)解決這些問(wèn)題，目前相關(guān)研究聚焦在改善治療有效性、延長(zhǎng)半衰期、降低不良反應(yīng)及減少治療負(fù)擔(dān)等方面。表1對(duì)目前臨床應(yīng)用的DME治療藥物進(jìn)行總結(jié)。

表1 目前的DME治療藥物

3 新型的治療方法

3.1 酪氨酸激酶受體調(diào)節(jié)劑 血管內(nèi)皮中表達(dá)的酪氨酸激酶受體參與調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)并控制血管通透性、炎癥反應(yīng)和血管生成，血管生成素-1(angiogenin-1，Ang-1)可刺激酪氨酸激酶受體的磷酸化激活下游通路，促進(jìn)血管穩(wěn)定。而高糖、缺氧狀態(tài)下升高的Ang-2則競(jìng)爭(zhēng)性地與酪氨酸激酶受體結(jié)合，抑制Ang-1信號(hào)，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞及炎癥反應(yīng)的加劇[16-17]。

Faricimab (Hoffmann-La Roche，Basel, Switzerland)是一種可同時(shí)靶向抑制Ang-2和VEGF的人源化ⅠgG1抗體。最新的Ⅱ期臨床研究(RO6867461)結(jié)果顯示，對(duì)于初次治療的DME患者，6.0 mg的Faricimab、1.5 mg的Faricimab和0.3 mg的雷珠單抗治療24周后BCVA分別比基線平均改善13.9、11.7和10.3個(gè)字母，與0.3 mg雷珠單抗相比，6 mg Faricimab使BCVA顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。此外，F(xiàn)aricimab引起DME患者CRT的降低及DR嚴(yán)重度評(píng)分(DR severity score，DRSS)的改善優(yōu)于雷珠單抗[7]。

AKB-9778(Aerpio therapeutics，Cincinnati, USA)通過(guò)刺激酪氨酸激酶受體的磷酸化并抑制VEGF功能而顯著減輕DME癥狀。在TⅠME-2研究中，每月注射0.3 g雷珠單抗12周后的BCVA平均增益為5.7個(gè)字母，相比之下同等劑量雷珠單抗聯(lián)合每天15 mg/2次的AKB-9778 BCVA平均增益為6.3個(gè)字母，治療有效性更佳。此外，采用皮下注射的給藥方式降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率[17]。

3.2 整合素拮抗劑 整合素是一種存在于細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子，介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞間以及細(xì)胞和細(xì)胞外機(jī)制之間的相互識(shí)別與黏附，被認(rèn)為是參與DME血管生成、炎癥和血管通透性的病理途徑。Risuteganib (ALG-1001，Allegro Ophthalmic ,San Juan Capistrano, USA)是一種新型整合素拮抗劑，可與多種整合素受體結(jié)合并抑制其功效。DEL MAR期臨床試驗(yàn)(NCT02348918)表明，Risuteganib作為序貫治療用于DME患者時(shí)，在所有時(shí)間點(diǎn)BCVA增益與貝伐單抗單藥治療相同[18-19]。

3.3 KVD001 KVD001(Kalvista Pharmaceutica, Cambridge,USA)是一種通過(guò)玻璃體腔注射的血漿激肽釋放酶抑制劑，通過(guò)抑制激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)降低血管通透性、白細(xì)胞瘀滯和炎癥信號(hào)介質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[20]表明，KVD001對(duì)DME具有良好的療效。該藥物在 期臨床實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得了良好臨床有效性，在單次玻璃體內(nèi)注射KVD001 84 d后，BCVA平均增益4.1個(gè)字母[21]。目前正在 期臨床試驗(yàn)(NCT03466099)中進(jìn)一步評(píng)估其療效[18]。

3.4 生長(zhǎng)抑素 Somatostatin(SST，BCN Peptides，Spain)是一種內(nèi)源性環(huán)狀四肽激素，是視網(wǎng)膜合成的最重要的神經(jīng)保護(hù)因子之一。SST可通過(guò)調(diào)節(jié)作用于谷氨酸受體的谷氨酸來(lái)降低谷氨酸的神經(jīng)毒性，且具有減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管形成的作用。已有臨床研究[5]表明，SST類(lèi)似物奧曲肽可以明顯減少DME患者玻璃體出血并改善患者視力。最新的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了溴莫尼定和SST對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)變性和微血管損傷作用(EUROCONDOR;NCT01726075)，結(jié)果顯示SST和溴莫尼定可預(yù)防已存在的視網(wǎng)膜神經(jīng)功能障礙的惡化[22]。

表2 總結(jié)了目前正在研究中的DME新型療法。

4 討論及結(jié)語(yǔ)

抗VEGF作為目前DME治療的一線治療方法，由于其玻璃體腔注射的治療方式對(duì)患者病情的長(zhǎng)期控制具有不利影響，且對(duì)部分患者的治療有效性不理想，還具有引發(fā)眼內(nèi)炎、青光眼等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)新型DME治療藥物提出了更高的要求。理想的DME治療藥物應(yīng)具有藥敏性強(qiáng)、生物利用度高、治療有效性高、復(fù)發(fā)率低以及不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。

目前的新型藥物研究方向，包括酪氨酸激酶受體調(diào)節(jié)劑、整合素拮抗劑、血漿激肽釋放酶抑制劑和生長(zhǎng)抑素等。酪氨酸激酶受體調(diào)節(jié)劑AKB-9778和Faricimab(RO6867461)在臨床試驗(yàn)中均取得了較好的臨床療效，且臨床有效性優(yōu)于雷珠單抗，AKB-9778皮下注射的給藥方式明顯降低了眼內(nèi)炎等傳統(tǒng)藥物導(dǎo)致的并發(fā)癥，但也具有加重DME和引起視力下降的風(fēng)險(xiǎn)，而Faricimab的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出良好的耐受性，尚未觀察到明顯的不良反應(yīng)。ALG-1001對(duì)于治療DME的臨床有效性與貝伐單抗相當(dāng)，且耐受性好，無(wú)細(xì)胞毒反應(yīng)或眼內(nèi)炎癥的發(fā)生；但值得注意的是，玻璃體腔注射的方式對(duì)于DME患者的長(zhǎng)期管理和并發(fā)癥的預(yù)防均具有不利影響。因此，合理的給藥方式也是需要重點(diǎn)關(guān)注的因素。神經(jīng)保護(hù)肽SST局部滴眼的給藥方式顯著降低了這些不利影響。此外，基因泰克公司(Genentech, SonFrancisco, American)目前正在研究的PDS (port delivery system)給藥途徑可能是針對(duì)當(dāng)前需要頻繁玻璃體腔注射給藥這一問(wèn)題有效的解決方案。如果在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中獲得成功，這種裝置可能改變對(duì)眼后段藥物輸送的方式。另外，新的藥物傳遞系統(tǒng)，如刺激反應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)、緩釋植入物和干細(xì)胞治療等療法，目前也正在研究中。新型治療藥物和生物標(biāo)志物的鑒定更需要使用良好的體外動(dòng)物模型，在前期的研究中我們成功構(gòu)建了DR動(dòng)物模型并對(duì)以往的造模方法進(jìn)行優(yōu)化和改良[23]，可為研究疾病的發(fā)病機(jī)制和藥理學(xué)藥物的療效提供參考。一些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中的結(jié)果存在差異，可能受患者所處的環(huán)境、基因和表觀遺傳等諸多因素的影響。因此，為了明確這些影響DME治療成功的因素，使用涉及遺傳和環(huán)境等因素影響疾病進(jìn)展的動(dòng)物模型至關(guān)重要，可以幫助更好地預(yù)防或減緩疾病的進(jìn)展。

總之，更大的、多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)可能為未來(lái)使用這些新型療法提供臨床證據(jù)。希望在不久的將來(lái)，這些新型藥物可以被引入臨床，進(jìn)一步改善DME患者的預(yù)后。