朱光瓊，許華斌，陳傳平，張光滿△

1.皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽六安 237008；2.皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系，安徽六安 237005

宮頸癌是女性常見(jiàn)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的第2位，已成為全球特別是發(fā)展中國(guó)家女性因惡性腫瘤死亡的主要原因[1-2]。宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，從癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤需要經(jīng)歷一段較長(zhǎng)的病變時(shí)期，如果在這個(gè)病變時(shí)期及早發(fā)現(xiàn)并給予有效治療，可以有效降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有非常重要的促進(jìn)作用，是腫瘤微環(huán)境中非常重要的影響因素[5-6]，在腫瘤的免疫逃逸、耐藥及血管生成和腫瘤細(xì)胞的增殖中都具有重要的作用，已成為研究的熱點(diǎn)[7-8]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)及系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(SII)逐漸成為研究腫瘤診斷和預(yù)后的重要指標(biāo)[9-13]。本研究旨在分析NLR、MLR、PLR和SII在宮頸癌前病變和宮頸癌中的鑒別診斷價(jià)值，并進(jìn)一步分析這4項(xiàng)指標(biāo)與宮頸癌病理特征的關(guān)系，從而為宮頸癌的早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2020年6月皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的236例疑似宮頸癌患者為研究對(duì)象，年齡25～82歲，平均(47.39±11.20)歲；根據(jù)病理結(jié)果分為宮頸癌組(n=67)和宮頸癌前病變組(n=169)，其中宮頸癌前病變患者又按照宮頸上皮內(nèi)瘤變級(jí)別分為宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)(CINⅠ組，n=91)、宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)(CINⅡ組，n=23)和宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)(CINⅢ組，n=55)。另選取42例在皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康女性作為對(duì)照組，年齡26～71歲，平均(46.62±11.35)歲。所有研究對(duì)象均嚴(yán)格按照《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南(試行)》[14]相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，同時(shí)排除急性炎癥、慢性炎癥、合并其他腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等，其中對(duì)照組在滿足這些排除標(biāo)準(zhǔn)外還排除宮頸癌前病變和宮頸癌。

1.2儀器與試劑 血常規(guī)采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的BC-6800血細(xì)胞分析儀及配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品進(jìn)行檢測(cè)。所有操作均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，在整個(gè)研究期間每日檢測(cè)室內(nèi)質(zhì)控品以保證檢測(cè)的精密度，并每年參加國(guó)家臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)量評(píng)價(jià)保證檢測(cè)的準(zhǔn)確度。

1.3檢測(cè)方法 以乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管采集肘靜脈血2.0 mL，立即顛倒混勻后用于血常規(guī)檢測(cè)。根據(jù)血常規(guī)中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)分別計(jì)算NLR、MLR、PLR和SII，其中NLR=N/L、MLR=M/L、PLR=P/L和SII=P×N/L，其中N、M、P和L分別為血常規(guī)中中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞絕對(duì)值、血小板絕對(duì)值和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。

2 結(jié) 果

2.13組NLR、MLR、PLR和SII比較 宮頸癌組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于宮頸癌前病變組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；宮頸癌前病變組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2NLR、MLR、PLR、SII與宮頸上皮內(nèi)瘤變級(jí)別的關(guān)系 CINⅢ組的NLR、MLR、PLR、SII明顯高于對(duì)照組、CINⅠ組和CINⅡ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CINⅡ組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于對(duì)照組和CINⅠ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CINⅠ組的NLR、MLR、PLR、SII與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3NLR、MLR、PLR、SII對(duì)宮頸癌和宮頸癌前病變鑒別診斷的效能評(píng)價(jià) ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR、MLR、PLR和SII鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.724、0.700、0.646和0.733。 根據(jù)ROC曲線計(jì)算Youden指數(shù)，以最大Youden指數(shù)對(duì)應(yīng)的數(shù)值作為最佳診斷截?cái)嘀担贸鯪LR、MLR、PLR和SII的最佳診斷截?cái)嘀捣謩e為2.11、0.20、120.81和662.29。根據(jù)此截?cái)嘀捣謩e計(jì)算NLR、MLR、PLR和SII鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變的靈敏度、特異度、符合率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值，見(jiàn)表3和圖1。

表1 3組NLR、MLR、PLR和SII比較

表2 NLR、MLR、PLR和SII水平與宮頸上皮內(nèi)瘤變級(jí)別的關(guān)系

表3 NLR、MLR、PLR、SII對(duì)宮頸癌和宮頸癌前病變鑒別診斷的效能評(píng)價(jià)

圖1 NLR、MLR、PLR和SII診斷宮頸癌的ROC曲線

2.4年齡及臨床病理特征與NLR、MLR、PLR、SII的關(guān)系分析 以NLR、MLR、PLR和SII的最佳診斷截?cái)嘀祵?duì)宮頸癌患者進(jìn)行分層后分析發(fā)現(xiàn)：NLR≥2.11患者中腫瘤浸潤(rùn)深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于NLR<2.11患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MLR≥0.20患者中腫瘤浸潤(rùn)深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于MLR<0.20患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SII≥662.29患者中腫瘤浸潤(rùn)深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)的移例數(shù)明顯多于SII<662.29患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLR≥120.81患者中腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于PLR<120.81患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但分層后不同NLR、MLR、PLR和SII患者在年齡、組織類(lèi)型及分化程度方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 年齡、臨床病理特征與NLR、MLR、PLR和SII的關(guān)系(n=67)

項(xiàng)目PLR≥120.81<120.81t/χ2PSII≥662.29<662.29t/χ2P年齡(x±s,歲)65.46±8.6565.04±9.130.18>0.0566.15±8.8664.66±8.770.656>0.05組織類(lèi)型(n) 鱗癌4580.324>0.0529240.026>0.05 腺癌11386分化程度(n)1.531>0.050.879>0.05 高分化212149 中分化2051213 低分化154118浸潤(rùn)深度(n)0.604>0.057.498<0.05 淺肌層144513 ≥深肌層4273217淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(n)6.008<0.0511.500<0.05 有轉(zhuǎn)移210183 無(wú)轉(zhuǎn)移35111927FIGO分期(n)11.280<0.056.520<0.05 Ⅰ期21101219 Ⅱ期141114 Ⅲ～Ⅳ期210147

3 討 論

雖然隨著醋酸染色、人乳頭瘤病毒DNA檢測(cè)及液基薄層細(xì)胞等檢測(cè)方法的應(yīng)用，宮頸癌的篩查取得了較大的進(jìn)展，但是在不發(fā)達(dá)地區(qū)的基層醫(yī)院由于不具備開(kāi)展這些檢測(cè)的能力，無(wú)法進(jìn)行有效篩查，導(dǎo)致大多數(shù)宮頸癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期而無(wú)法進(jìn)行有效治療[2-4]。因此，有必要尋找一些簡(jiǎn)單、廉價(jià)，并且可以常規(guī)檢測(cè)的標(biāo)記物進(jìn)行宮頸癌早期篩查。

炎性反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮著重要作用[15-16]。有研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞可改變腫瘤周?chē)h(huán)境，使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，對(duì)腫瘤起到監(jiān)視、殺滅作用，淋巴細(xì)胞減少，可促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17-18]。血小板也存在于腫瘤微環(huán)境中，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用[15]。但是單獨(dú)使用以上指標(biāo)作為標(biāo)志物對(duì)腫瘤進(jìn)行研究的效果并不好[19]。因此，反映中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板相對(duì)變化的復(fù)合參數(shù)——NLR、MLR、PLR和SII已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，并且已在腎透明細(xì)胞癌[7]、肝內(nèi)膽管癌[9]、甲狀腺癌[10]、結(jié)直腸癌[11]和膀胱癌[16]等腫瘤診斷中得到了應(yīng)用。目前，關(guān)于這些復(fù)合炎性反應(yīng)指標(biāo)在宮頸癌中的療效和預(yù)后評(píng)估方面的研究較多，但是對(duì)宮頸癌前病變和宮頸癌的鑒別診斷方面的研究還較少[1,6,19]。

本研究首先對(duì)宮頸癌、宮頸癌前病變和健康女性的外周血NLR、MLR、PLR和SII進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)宮頸癌組的NLR、MLR、PLR和SII明顯高于宮頸癌前病變組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展與炎性反應(yīng)關(guān)系密切。這與以往研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，血小板具有促進(jìn)腫瘤分化作用，而淋巴細(xì)胞具有免疫監(jiān)測(cè)作用，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中免疫監(jiān)測(cè)的功能逐漸降低的研究結(jié)論一致[10-13]。另外，本研究還對(duì)不同級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的宮頸癌前病變患者的NLR、MLR、PLR和SII進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NLR、MLR、PLR和SII 4項(xiàng)參數(shù)隨著上皮內(nèi)瘤變級(jí)別的升高逐漸升高(P<0.05)，表明炎癥細(xì)胞在宮頸癌前病變的發(fā)展過(guò)程中也起著重要的作用，這與方虹等[20]的研究結(jié)果一致。

本研究在發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者外周血NLR、MLR、PLR和SII明顯高于宮頸癌前病變患者的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析了NLR、MLR、PLR和SII鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變的能力，發(fā)現(xiàn)SII的AUC在4項(xiàng)指標(biāo)中最高，SII的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、符合率和Youden指數(shù)均明顯高于其他3項(xiàng)指標(biāo)，而靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值低于其他3項(xiàng)指標(biāo)，但是SII診斷宮頸癌的各項(xiàng)效能評(píng)價(jià)指標(biāo)均大于53.00%，而其他3項(xiàng)指標(biāo)均有低于42.00%的情況，表明SII的診斷效果優(yōu)于其他3項(xiàng)指標(biāo)。特別是NLR、MLR和PLR的特異度均低于60.00%，而SII的特異度達(dá)到81.07%，因此，在計(jì)算NLR、MLR、PLR的同時(shí)再計(jì)算SII可以明顯降低假陽(yáng)性率，從而能更加有效地鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變。

以外周血NLR、MLR、PLR和SII的最佳診斷截?cái)嘀祵?duì)宮頸癌患者進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，NLR≥2.11、MLR≥0.20、SII≥662.29的患者中腫瘤浸潤(rùn)深度≥深肌層、FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于NLR<2.11、MLR<0.20、SII<662.29患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PLR≥120.81患者中FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)明顯多于PLR<120.81患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但分層后在年齡、組織類(lèi)型及分化程度方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明外周血NLR、MLR和SII對(duì)宮頸癌腫瘤的浸潤(rùn)深度、FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)組織類(lèi)型和分化程度無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值；而PLR對(duì)宮頸癌FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)組織類(lèi)型、腫瘤的浸潤(rùn)深度和分化程度無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。

NLR、MLR、PLR和SII可以較好地鑒別診斷宮頸癌和宮頸癌前病變，特別是SII可以明顯提高鑒別診斷的特異度。同時(shí)NLR、MLR和SII還對(duì)宮頸癌腫瘤的浸潤(rùn)程度、FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，PLR對(duì)宮頸癌FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于NLR、MLR、PLR和SII是由血常規(guī)參數(shù)計(jì)算所得的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)且常規(guī)檢測(cè)就可以獲得的復(fù)合型炎性反應(yīng)指標(biāo)，屬于住院必查項(xiàng)目，不會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以適合不發(fā)達(dá)地區(qū)的基層醫(yī)院用于宮頸癌的篩查，但作為非特異性的炎性反應(yīng)指標(biāo)也有一定的臨床應(yīng)用局限性。本研究樣本量較少，其結(jié)論尚需多中心大樣本數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)和完善。