黃 妍，王 潔，張 軍，王寶軍

內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭 014040

血管性癡呆是由腦血管疾病(CVD)引起的智力及認(rèn)知功能障礙綜合征，病程呈波動(dòng)性或者階梯樣加重，準(zhǔn)確評(píng)估患者病情具有重要的臨床指導(dǎo)意義[1]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種絲氨酸酯酶，主要由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，可促進(jìn)蛋白酶釋放，促使斑塊纖維帽的膠原基質(zhì)降解[2]。S100β鈣結(jié)合蛋白(S100β)是一種由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的中樞神經(jīng)特異性蛋白，能夠調(diào)節(jié)正常神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)、能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)分泌等[3]。神經(jīng)絲蛋白(AD7C-NTP)表達(dá)于神經(jīng)元胞體中，能夠調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞分化、DNA合成，并與神經(jīng)元骨架蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)或功能受損、神經(jīng)元和突觸丟失等有關(guān)[4]。既往研究顯示，Lp-PLA2、S100β、AD7C-NTP水平與血管性癡呆有關(guān)[5-7]，但關(guān)于這3項(xiàng)指標(biāo)在血管性癡呆患者中的認(rèn)知功能評(píng)估研究較少。本研究分析了老年血管性癡呆患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，希望為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月至2020年6月本院收治的103例血管性癡呆患者為病例組，同期本院103例體檢健康者為對(duì)照組。病例組中男62例，女41例；年齡60～82歲，平均(68.12±6.33)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)為(22.71±2.30)kg/m2；有吸煙史57例，有飲酒史41例，有血管性癡呆家族史26例，合并高血壓62例，合并高血脂43例，合并高血糖36例；根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分判定認(rèn)知功能障礙程度[8]，其中輕度(MMSE 評(píng)分為21～26分)36例，中度(MMSE評(píng)分為10～<21分)39例，重度(MMSE評(píng)分為0～<10分)28例。對(duì)照組中男57例，女46例；年齡60～80歲，平均(69.70±5.96)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)為(22.82±2.65)kg/m2；有吸煙史60例，有飲酒史38例，有血管性癡呆家族史24例。兩組研究對(duì)象年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，所有研究對(duì)象均自愿簽訂知情同意書(shū)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管性癡呆參照《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(三):癡呆的認(rèn)知和功能評(píng)估》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診[9]；(2)無(wú)顱腦手術(shù)史；(3)病歷資料完整；(4)無(wú)血液系統(tǒng)疾?。?5)無(wú)自身免疫性疾??；(6)病程持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月，年齡60～82歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的癡呆；(2)合并內(nèi)分泌代謝性疾??；(3)心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常；(4)合并惡性腫瘤；(5)有嚴(yán)重復(fù)合傷。

1.3方法 所有研究對(duì)象于清晨采集空腹肘靜脈血5 mL和中段尿液20 mL，采用XL-100K超速離心機(jī)(上海民儀電子有限公司)，3 000 r/min離心15 min，分離上清液，于—80 ℃條件下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平，檢測(cè)過(guò)程中所用到的Bio-Tek ELX800酶標(biāo)儀由上海坤科儀器設(shè)備有限公司提供，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較 病例組血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較

2.2不同認(rèn)知功能障礙程度患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較 中度認(rèn)知功能障礙患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平高于輕度認(rèn)知功能障礙患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度認(rèn)知功能障礙患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平高于中度認(rèn)知功能障礙患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3相關(guān)分析 血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平與血管性癡呆患者認(rèn)知功能障礙程度均呈正相關(guān)(r=0.429、0.442、0.483，P<0.001)。

2.43項(xiàng)指標(biāo)對(duì)血管性癡呆患者重度認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值 Lp-PLA2與S100β檢測(cè)的ROC曲線下面積(AUC)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.332，P=0.725)；Lp-PLA2與AD7C-NTP檢測(cè)的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.198，P=0.891)；S100β與 AD7C-NTP檢測(cè)的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.357，P=0.706)。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)分別與Lp-PLA2、S100β、AD7C-NTP單項(xiàng)檢測(cè)的AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.251，P=0.011；Z=3.425，P=0.006；Z=3.145，P=0.018)。見(jiàn)表3、圖1。

表2 不同認(rèn)知功能障礙程度患者血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平比較

表3 3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)血管性癡呆患者重度認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 3項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)血管性癡呆患者重度認(rèn)知功能障礙的ROC曲線

3 討 論

血管性癡呆約占癡呆的15%，在我國(guó)的發(fā)病率為1.1%～3.0%，好發(fā)于老年人群，隨著人們生活水平的提高及壽命的延長(zhǎng)，其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)[10]。該病伴認(rèn)知功能障礙，重癥者可致死，目前無(wú)徹底治愈方法，因此，準(zhǔn)確評(píng)估其病情，并采取行之有效的干預(yù)措施，有助于改善患者預(yù)后。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的重要成員之一，相對(duì)分子質(zhì)量為45.4×103，其活性成分包括組氨酸、絲氨酸、天冬氨酸等，能使氧化磷脂水解，促進(jìn)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎癥因子釋放。有研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈硬化性腦梗死患者血漿中的Lp-PLA2水平呈升高趨勢(shì)，而且其水平隨腦梗死體積增大而升高，該研究通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析得出，Lp-PLA2水平可增加阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，病例組血清Lp-PLA2水平明顯高于對(duì)照組，這與侯辰等[12]的研究結(jié)果一致，提示Lp-PLA2在老年血管性癡呆患者中升高。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2水平隨著患者認(rèn)知功能障礙程度的增加而升高，且血清Lp-PLA2水平與患者認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)。

S100β是一種EF臂型鈣結(jié)合蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量較小，廣泛分布于不同組織中，在腦組織中尤其豐富。正常情況下S100β發(fā)揮多種重要的生理功能，如維持鈣穩(wěn)態(tài)，調(diào)控腦生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)分泌等，但S100β水平過(guò)高則具有神經(jīng)毒性作用，可刺激白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而參與神經(jīng)退化。臨床資料顯示，S100β水平檢測(cè)對(duì)判定神經(jīng)病灶大小有幫助，是反映中樞神經(jīng)受損的生化標(biāo)志物之一[13]。有研究指出，血清S100β表達(dá)水平與顱腦損傷后認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，S100β在老年血管性癡呆患者中呈高表達(dá)，其水平與患者認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示血清S100β水平檢測(cè)有助于評(píng)估血管性癡呆患者病情，指導(dǎo)臨床管理。

AD7C-NTP是一種能夠調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞分化的神經(jīng)絲蛋白，由375個(gè)氨基酸組成，富含Ser(11.7%)殘基和Pro(8.8%)殘基，與神經(jīng)變性病關(guān)系密切。有研究結(jié)果顯示，AD7C-NTP在阿爾茨海默病患者尿液中表達(dá)水平比健康者高，尿液AD7C-NTP診斷阿爾茨海默病的靈敏度高達(dá)94%，特異度為83%[15]。另有研究結(jié)果顯示，尿液AD7C-NTP在血管性癡呆患者中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平與頭顱核磁共振成像(MRI)中海馬萎縮程度呈正相關(guān)，與核磁共振波譜(NMR)中N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰值水平呈負(fù)相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，AD7C-NTP在老年血管性癡呆患者中呈高表達(dá)，其表達(dá)水平與患者認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，這與既往報(bào)道結(jié)論一致[16]。

本研究進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平聯(lián)合預(yù)測(cè)血管性癡呆患者重度認(rèn)知功能障礙的AUC為0.911，靈敏度為79.6%，特異度為95.1%，最佳截?cái)嘀狄来螢?1.34 μg/L、0.58 μg/L、3.26 ng/mL，即血管性癡呆患者入院時(shí)血清Lp-PLA2>41.34 μg/L、血清S100β>0.58 μg/L、尿液AD7C-NTP>3.26 ng/mL，可提示其認(rèn)知功能障礙較嚴(yán)重。這其中可能的解釋是：(1)當(dāng)腦組織發(fā)生缺血或缺氧病變后，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)， Lp-PLA2可水解氧化型低密度脂蛋白(LDL)，促使溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC)、氧化型游離脂肪酸(Ox-FFA)等促炎介質(zhì)產(chǎn)生，刺激單核-巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞凋亡后大量聚集，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致腦血管事件發(fā)生，從而增加血管性癡呆及認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。(2)S100β與中樞神經(jīng)再生和修復(fù)有關(guān)，腦組織受損后S100β可進(jìn)入腦脊液和血液中。血管性癡呆患者因存在神經(jīng)元損傷，使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌過(guò)多的S100β，導(dǎo)致血清S100β水平升高。(3)血管性癡呆患者AD7C-NTP水平增加可能與其介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變化中的細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，血清Lp-PLA2、S100β及尿液AD7C-NTP水平在老年血管性癡呆患者中升高，與患者認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，三者聯(lián)合檢測(cè)有助于評(píng)估患者病情，制訂合理的干預(yù)方案。