崔婷 郭寶紅 王昕 溫晉青 趙振峰 王瑋 馬穎 韓霞 王紅英

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限為特征的慢性進(jìn)行性呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于老年男性患者，與吸煙關(guān)系密切，主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難，少部分患者有喘息和胸悶等癥狀，急性加重期上訴癥狀則更加明顯，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量[1-2]。COPD急性加重期的主要治療原則為抗炎、擴(kuò)張支氣管、吸氧等，其中擴(kuò)張支氣管為主要治療方法。噻托溴銨是長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，可作用于M1、M3受體而使支氣管擴(kuò)張，是臨床治療COPD的常用藥物[3]。比索洛爾為β受體阻滯劑，可作用于β受體而發(fā)揮擴(kuò)張血管和支氣管的作用，是治療心血管疾病的主要用藥[4]，有研究表明，其也可改善COPD患者的臨床癥狀[5-6]。目前認(rèn)為COPD的發(fā)病機(jī)制主要與炎癥介導(dǎo)相關(guān)[7]。既往研究結(jié)果顯示，氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管慢性炎癥是COPD的特征性改變，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-23等炎癥因子在COPD的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其在COPD患者體內(nèi)的表達(dá)水平明顯增高[8-9]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β是氣道重塑相關(guān)蛋白，可調(diào)節(jié)肺部膠原纖維的形成，是COPD患者氣道重塑的關(guān)鍵因子，在COPD急性加重期患者體內(nèi)的表達(dá)水平明顯增高?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體(sTREM)-1是由多種細(xì)胞分泌的生物調(diào)節(jié)因子，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起肺損傷，加重肺功能惡化，與COPD急性加重期病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[10-11]。本研究主要探討噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對(duì)老年COPD急性加重期患者外周血sTREM-1和TGF-β的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2017年7月～2018年8月于我院就診的老年COPD急性加重期患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組53例，其中試驗(yàn)組患者脫落1例，對(duì)照組患者脫落2例。最后試驗(yàn)組52例、對(duì)照組51例納入分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《慢性阻塞性肺疾病診療指南》[12]中對(duì)COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即第1秒用力呼氣容積(FEV1)/(FVC)<70%,FEV1占預(yù)測(cè)值的百分比(FEV1%pred)<65%,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性；(2)病程≥2年；(3)近1個(gè)月未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)需要輔助通氣等治療；(3)對(duì)本研究藥物過(guò)敏；(4)既往有肺部手術(shù)史；(5)合并肝、腎等重要臟器官嚴(yán)重病變。兩組性別、年齡、BMI、吸煙患者比例及心率、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.方法

(1)治療方法：兩組患者均給予祛痰、止咳、抗生素等治療。對(duì)照組患者給予噻托溴銨粉霧劑每次18 μg，每日1次霧化吸入。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予比索洛爾每次5 mg，每日1次口服。療程均為3個(gè)月。

(2)療效評(píng)估：參照《慢性阻塞性肺疾病診療指南》[12]評(píng)估療效。臨床控制：臨床主要癥狀消失；顯效：臨床主要癥狀改善，咳嗽咳痰癥狀明顯緩解，肺部啰音明顯減少；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。有效率(%)=(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+臨床控制例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(3)肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力、病情變化指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前后采用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)患者肺功能指標(biāo)，包括FEV1、呼氣高峰流量(PEFR)、FEV1/用力呼氣容積(FVC)。按照參考文獻(xiàn)[13]中的方法測(cè)量治療前后患者6 min步行距離(6MWD)以評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力。采用COPD評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷(CAT)[14]評(píng)估患者病情變化，總分為40分。

(4)血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β、sTREM-1及腦鈉肽(BNP)水平檢測(cè)：分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血10 ml，以4 000 r/min的速度離心10 min后靜置取上清液備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β、sTREM-1及BNP水平，試劑盒購(gòu)于美國(guó)RD公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。根據(jù)治療前血清BNP水平將103例患者分為BNP正常組(BNP<100 pg/ml)80例和BNP升高組(BNP≥100 pg/ml)23例。

結(jié) 果

1.兩組患者療效比較：治療后試驗(yàn)組有效率(90.38%,47/52)高于對(duì)照組(70.59%，36/51)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.480，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較(例)

2.兩組患者治療前后肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力及CAT評(píng)分比較：治療前兩組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD及CAT評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于同組治療前，CAT評(píng)分均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于對(duì)照組，CAT評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力及CAT評(píng)分比較

3.兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比較：治療前兩組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比較

4.BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較：BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較

討 論

COPD以持續(xù)性不可逆性氣流受限為主要特征，是老年患者的常見(jiàn)慢性疾病之一，也是導(dǎo)致呼吸衰竭的主要原因，近年來(lái)，由于空氣污染和人口老年化的加重，COPD的發(fā)病率和死亡率也越來(lái)越高[15]。COPD急性加重時(shí)，患者呼吸道痙攣，易導(dǎo)致呼吸困難，危及生命，因此，目前普遍認(rèn)為擴(kuò)張氣管、緩解痙攣是COPD急性加重期時(shí)最主要的治療措施[15-16]。霧化吸入噻托溴銨氣霧劑是目前臨床常用的緩解癥狀方法，但隨著臨床應(yīng)用的增多和病程的延長(zhǎng)，部分患者對(duì)噻托溴銨的耐藥性逐漸增大，臨床療效逐漸變差[17]。臨床研究表明，比索洛爾不僅有一定的支氣管擴(kuò)張作用，而且可減少心肌耗氧量，從而改善患者呼吸困難等癥狀[18-19]。

低氧血癥和高碳酸血癥可使COPD急性加重期患者交感神經(jīng)興奮，引起心率加快，心肌耗氧量增加，進(jìn)而加重呼吸困難[20]。比索洛爾屬于β受體阻滯劑，可作用于心肌和氣管，主要作用于心臟，減慢心率，明顯減少心肌耗氧量；噻托溴銨屬于膽堿類受體阻滯劑，可選擇性作用于支氣管上的M型受體，舒張氣道，減少氣道腺體分泌，二者聯(lián)合應(yīng)用可明顯減輕COPD急性加重期患者的臨床癥狀，改善其肺功能[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的有效率高于單純使用噻托溴銨粉霧劑。治療后兩組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于同組治療前，CAT評(píng)分均低于同組治療前，且治療后試驗(yàn)組患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于對(duì)照組，CAT評(píng)分低于對(duì)照組。以上結(jié)果證實(shí)噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對(duì)老年COPD急性加重期的療效更好，同時(shí)能明顯改善患者的肺功能，增加運(yùn)動(dòng)耐力，減輕病情。治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23水平均低于同組治療前，且治療后試驗(yàn)組患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23水平均低于對(duì)照組。hs-CRP是反映炎癥和感染的主要指標(biāo)，IL-17和IL-23是參與肺部炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子。COPD患者肺部長(zhǎng)期低氧和高碳酸血癥刺激使氣道、肺血管、肺泡等長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，COPD急性發(fā)作時(shí)，IL-23水平迅速升高，激活I(lǐng)L-23、IL-17等炎癥因子和各種炎癥細(xì)胞，趨化中性粒細(xì)胞游離于氣道，加重炎癥反應(yīng)。比索洛爾可通過(guò)改善患者低氧血癥對(duì)氣道的損傷和刺激作用，從而減輕炎癥反應(yīng)[22]，因此試驗(yàn)組患者炎癥因子改善更加明顯。

sTREM-1是炎癥相關(guān)性免疫球蛋白，可表達(dá)于炎癥細(xì)胞，也可表達(dá)于呼吸道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，是新發(fā)現(xiàn)的炎癥相關(guān)的早期標(biāo)志物。越來(lái)越多的研究認(rèn)為sTREM-1與呼吸系統(tǒng)疾病具有相關(guān)性，在COPD急性加重期患者體內(nèi)明顯升高，且與肺功能呈正相關(guān)，可作為COPD急性加重的標(biāo)志物[23]。sTREM-1作為重要的呼吸道炎性因子，參與COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，sTREM-1可調(diào)控腫瘤壞死因子(TNF)和IL-6等炎癥因子的表達(dá)，減輕炎癥因子對(duì)肺臟及全身各組織的傷害，從而改善患者臨床癥狀[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清sTREM-1水平均低于同組治療前，且治療后試驗(yàn)組低于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致[25]。TGF-β是炎癥細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)因子，在COPD患者體內(nèi)不僅具有放大炎癥反應(yīng)的作用，而且是參與氣道重塑的關(guān)鍵因子[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清TGF-β水平均低于同組治療前，且治療后試驗(yàn)組低于對(duì)照組。樊曉曦[26]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清TGF-β水平增高，且在肺阻塞程度越大，其水平越高，TGF-β一方面參與級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)過(guò)程，放大炎癥反應(yīng)，另一方面可通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞，分泌膠原纖維，促進(jìn)膠原增生，并抑制膠原纖維降解，使膠原纖維城沉積于氣道，參與氣道重塑的過(guò)程。我們推測(cè)比索洛爾可能通過(guò)抑制膠原纖維的沉積，從而改善患者氣道重塑，但還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。同時(shí)本研究中23例患者治療前血清BNP水平升高，即存在心功能障礙，但BNP升高組和BNP正常組患者治療前血清TGF-β、sTREM-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了BNP升高對(duì)血清TGF-β、sTREM-1水平的影響。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合比索洛爾對(duì)老年COPD急性加重期患者的療效較好，能明顯改善其肺功能，增加運(yùn)動(dòng)耐力，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者氣道重塑，適合在臨床中應(yīng)用。