種曉藝 蔡潔媛 張小田

CLDN18.2是表達(dá)于正常胃黏膜的緊密連接蛋白，參與構(gòu)成細(xì)胞間緊密連接，影響細(xì)胞旁離子通透性并參與維持細(xì)胞極性。目前CLDN18.2已成為最具潛力的胃癌靶向治療研究領(lǐng)域，因此臨床與基礎(chǔ)研究大量報(bào)道。本文主要就CLDN18.2相關(guān)的既往研究及進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期整合其相關(guān)進(jìn)展，為CLDN18.2陽(yáng)性胃癌臨床及轉(zhuǎn)化研究提供參考。

1 CLDN18.2的分子特點(diǎn)

1.1 CLDN18.2結(jié)構(gòu)、表達(dá)與功能

Claudin（CLDN）蛋白家族是構(gòu)成緊密連接重要的組成及功能結(jié)構(gòu)，包括至少27個(gè)家族成員，均是定位于細(xì)胞膜表面的跨膜蛋白，且結(jié)構(gòu)具有高度一致性：包括4 個(gè)跨膜區(qū)和2 個(gè)胞外環(huán)，這種高度一致性在跨膜區(qū)尤為顯著。CLDN蛋白通過(guò)輔助蛋白（主要是ZO）與細(xì)胞骨架連接而保持穩(wěn)定，從而發(fā)揮緊密連接屏障，維持細(xì)胞極性功能［1-5］。就腫瘤而言，CLDN生物學(xué)功能尤其是在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的角色目前尚無(wú)定論，而可以肯定的是，CLDN蛋白表達(dá)紊亂（包括表達(dá)數(shù)量及空間分布的紊亂）會(huì)影響細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)連接，影響細(xì)胞屏障功能及極性的維持，從而引起細(xì)胞間細(xì)胞因子、離子滲透性的變化，引起細(xì)胞增生性轉(zhuǎn)化。

CLDN蛋白普遍在多種組織中表達(dá)，只有少數(shù)表達(dá)于單一組織［6］。其中CLDN18 是表征胃譜系的重要分子，與其他CLDN蛋白結(jié)構(gòu)不同的是，CLDN18在其第二個(gè)胞外環(huán)中有一段延伸［3］。CLDN18基因位點(diǎn)位于3q22 染色體，分子量大小約30 kD，包含6 個(gè)外顯子和5 個(gè)內(nèi)含子，其中第一外顯子的交替剪接將CLDN18 分為CLDN18.1 和CLDN18.2 兩個(gè)剪接體，因此二者氨基酸序列高度同源（91%氨基酸序列相同）［2，7］。兩者分別特異性表達(dá)于肺組織及胃組織，其中CLDN18.2 主要分布于分化周期短、更新速度快的胃黏膜（胃正常腺體、主細(xì)胞、壁細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞），以及十二指腸的潘氏細(xì)胞內(nèi)，胃干細(xì)胞區(qū)域不表達(dá)；除與CLDN18.1高度同源外，CLDN18.2蛋白序列及啟動(dòng)子在物種進(jìn)化過(guò)程中也保持高度的保守性（89%～99%）。而CLDN18.1與CLDN18.2的差異主要集中在第一胞外環(huán)，差異氨基酸69個(gè)；二者第一胞外環(huán)所帶正負(fù)電荷的分布與數(shù)量存在較大差異，CLDN蛋白的第一胞外環(huán)與細(xì)胞旁的緊密連接以及選擇性離子通透性有關(guān)，表明CLDN18.1 和CLDN18.2 具有不同的選擇性離子通透性［2，8］。目前普遍認(rèn)為CLDN18.2 參與調(diào)節(jié)H+、Na+等陽(yáng)離子的通透性，CLDN18.2 的缺失可引發(fā)胃黏膜下中性粒細(xì)胞聚集以及炎癥反應(yīng)發(fā)生［4］。表達(dá)于壁細(xì)胞的CLDN18 在基底外側(cè)膜以不連續(xù)的吻合束排列，完全包封壁細(xì)胞，而在主細(xì)胞中，吻合束之間的間隔相對(duì)較遠(yuǎn)，表明CLDN18.2 可能通過(guò)特定的結(jié)構(gòu)限制來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞旁陽(yáng)離子的滲透作用［9］。

1.2 CLDN18.2檢測(cè)方法及表達(dá)分布

由于CLDN18.1 與CLDN18.2 的高度同源性，且差異氨基酸多為中性，CLDN18.2 的特異性檢測(cè)抗體研發(fā)進(jìn)程較慢。目前CLDN18.2 可用的蛋白表達(dá)檢測(cè)手段主要是免疫組織化學(xué)法，比較成熟的檢測(cè)抗體來(lái)源主要有兩種：FAST 研究中使用的CLAUDETECT（德國(guó)Ganymed 公司），以及Abcam Cambridge（美國(guó)Abcam 公司）；其中CLAUDETECT 抗體的陽(yáng)性檢出率稍高于美國(guó)Abcam公司的抗體（表1）。

CLDN18.2在正常胃組織中局限表達(dá)于胃黏膜細(xì)胞基底部外側(cè)的緊密連接，而在間質(zhì)細(xì)胞中并不表達(dá)。因此不同抗體檢出的陽(yáng)性細(xì)胞均為膜陽(yáng)性。目前普遍認(rèn)為腫瘤在惡性轉(zhuǎn)化中細(xì)胞極性發(fā)生改變，導(dǎo)致CLDN18.2廣泛分布于細(xì)胞膜表面。細(xì)胞極性的改變未改變CLDN18.2在細(xì)胞中的膜定位，但需要注意的是，胃癌惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，引起細(xì)胞極性改變的原因是否與CLDN18.2的空間分布異常直接相關(guān)，CLDN18.2是否是引起胃癌細(xì)胞極性改變的關(guān)鍵因素，極性改變與CLDN18.2分布異常是因果關(guān)系還是正/負(fù)反饋?zhàn)饔茫写谶M(jìn)一步研究。此外，CLDN18.2的異位激活多見(jiàn)于胰腺導(dǎo)管癌、食管腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膽道腫瘤、Barrett食管等，其中有研究表明CLDN18表達(dá)常見(jiàn)于早期以及大導(dǎo)管胰腺癌，胃上皮樣特征的獲得被認(rèn)為是胃型胰腺癌發(fā)生的早期關(guān)鍵事件。因此，作為胃上皮高度特異性的標(biāo)志物，CLDN18.2檢測(cè)可輔助胰腺導(dǎo)管癌分型及早期診斷［10-11］。

關(guān)于CLDN18.2陽(yáng)性胃癌的人群分布，目前的部分研究將胃癌CLDN18.2 表達(dá)率限定在42%～86%，CLDN18.2陽(yáng)性胃癌約占胃癌人群中的16%～73%?？梢园l(fā)現(xiàn)胃癌中CLDN18.2陽(yáng)性率，以及CLDN18.2陽(yáng)性胃癌在胃癌中占比，在不同研究中存在較大差異，其中檢測(cè)抗體種類及濃度、檢測(cè)人群的分布情況、腫瘤分型、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可能是造成差異的主要因素（表1）。

多項(xiàng)臨床研究以及樣本量較大的回顧性分析提示，CLDN18.2表達(dá)具備一定的分子病理特點(diǎn)：彌漫型胃癌高于腸型胃癌，EBV病毒（Epstein-Barr virus）陽(yáng)性胃癌高于陰性胃癌（81.0%vs.40.2%，P＜0.001），原發(fā)灶、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶表達(dá)基本一致，CLDN18.2與HER-2共表達(dá)人群與HER-2陽(yáng)性胃癌人群占比基本一致（約12%）［1，12-14］。其中，CLDN18.2在EBV相關(guān)性胃癌（EBVaGC）表達(dá)值得關(guān)注，目前的研究雖多探索CLDN18在EBVaGC的表達(dá)情況，但也具有一定的提示價(jià)值：涉及例數(shù)最多的一項(xiàng)研究指出，43例EBVaGC中有84%CLDN18為陽(yáng)性［15］，考慮與EBVaGC源自未分化成熟的細(xì)胞，在致癌過(guò)程中保留源細(xì)胞特征所致。

表1 CLDN18.2在不同研究中的表達(dá)

1.3 CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤的預(yù)后

CLDN表達(dá)紊亂已在尿路上皮細(xì)胞癌、腸癌、乳腺癌中被證實(shí)參與腫瘤發(fā)生與進(jìn)展［9］。CLDN18在不同癌種中與腫瘤進(jìn)展相關(guān)性相差較大：CLDN18在胃癌體外研究中證實(shí)有抑制腫瘤生長(zhǎng)、增殖、遷移侵襲作用［20］，與正常胃組織相比，CLDN18在57.5%的胃癌以及73.7%腸型胃癌中下調(diào)，提示胃黏膜腸上皮化生過(guò)程中胃型特征的丟失［15，21-22］。CLDN18在腫瘤中的過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌患者更高的N、T分期相關(guān)；CLDN18陽(yáng)性膽管癌往往伴隨較高的導(dǎo)管周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率，且預(yù)后往往較差［23-25］。對(duì)于CLDN18.2，多項(xiàng)研究提示其與腫瘤預(yù)后無(wú)關(guān)，但基本所有研究納入的患者均接受不同方案的治療，預(yù)后干預(yù)因素繁雜，因此多無(wú)指導(dǎo)意義。

CLDN18.2的組織表達(dá)特異性使其成為腫瘤治療的優(yōu)異靶點(diǎn)，目前雖有多項(xiàng)研究提示CLDN18參與構(gòu)成緊密連接的重要作用，但對(duì)CLDN18.2功能的描述仍非常匱乏；此外，目前檢測(cè)抗體特異性和靈敏性的不確定也使得對(duì)CLDN18.2陽(yáng)性胃癌人群的分布、特點(diǎn)的研究需保持謹(jǐn)慎態(tài)度。但可以肯定的是CLDN18.2表達(dá)的紊亂，將導(dǎo)致胃癌細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞旁通透性的改變以及屏障功能的損害，而為腫瘤細(xì)胞營(yíng)造了不同的微環(huán)境，這也將賦予CLDN18.2陽(yáng)性與陰性胃癌不同的生物學(xué)特點(diǎn)。期待后續(xù)更多臨床試驗(yàn)的回顧性分析提供更多的線索。

2 CLDN18.2的相關(guān)基礎(chǔ)研究

受限于檢測(cè)抗體，CLDN18.2的基礎(chǔ)研究較少，多數(shù)基礎(chǔ)研究著眼于CLDN18，現(xiàn)以CLDN 蛋白家族、CLDN18為例，匯總相關(guān)研究如下。

2.1 CLDN屏障與細(xì)胞極性維持功能相關(guān)基礎(chǔ)研究

2.1.1 CLDN如何改變細(xì)胞極性 CLDN蛋白與ZO-1結(jié)合，從而促進(jìn)緊密連接域細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白骨架相互作用，因此，目前認(rèn)為CLDN 可能通過(guò)細(xì)胞骨架重排從而影響細(xì)胞極性［26］。

2.1.2 CLDN改變細(xì)胞屏障功能 目前多項(xiàng)研究認(rèn)為CLDN表達(dá)紊亂導(dǎo)致細(xì)胞屏障功能的紊亂與細(xì)胞極性相關(guān)：1）CLDN蛋白丟失導(dǎo)致細(xì)胞緊密連接丟失，而緊密連接主要作用：①抑制膜蛋白從頂端至基底外側(cè)擴(kuò)散，從而維持細(xì)胞極性；②細(xì)胞旁通路調(diào)節(jié)離子通透性。緊密連接完整性的喪失是炎性和自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素［27］；2）有研究發(fā)現(xiàn)CLDN2被認(rèn)為是成孔的CLDN蛋白，即CLDN2過(guò)表達(dá)時(shí)，“緊密”的緊密連接轉(zhuǎn)換為“有孔”的緊密連接，在結(jié)腸炎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)CLDN18與CLDN2相似的表達(dá)方式，推測(cè)CLDN18屬于這種成孔CLDN蛋白［28］。

2.2 CLDN18.2表達(dá)調(diào)節(jié)的相關(guān)基礎(chǔ)研究

多項(xiàng)臨床前研究表明，放化療可提高CLDN18在胰腺癌中的表達(dá)［29］。吉西他濱可上調(diào)胰腺癌CLDN18.2 表達(dá)水平［30］。而生長(zhǎng)因子、EGF、FGF2、IFN-α、H2O2cAMP 促絲裂原、PMA 以及胃基因表達(dá)的激活劑均可上調(diào)CLDN18.2 mRNA表達(dá)；相反的，幽門螺旋桿菌的感染，以及腫瘤的腸上皮化生都存在CLDN18下調(diào)的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致消化道上皮內(nèi)瘤變和腫瘤發(fā)生［27］?？偨Y(jié)可能機(jī)制：1）有研究對(duì)CLDN18.2啟動(dòng)子進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)位于啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子CREB結(jié)合位點(diǎn)，而結(jié)合位點(diǎn)的啟動(dòng)子區(qū)CpG 二核苷酸甲基化可阻滯其結(jié)合，從而抑制CLDN18.2 表達(dá)。CLDN18.2 表達(dá)在絕大多數(shù)正常組織中受到嚴(yán)格抑制，但在惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中逃避抑制［12，17，31-32］；2）PMA通過(guò)誘導(dǎo)PKC 及ERK-MAPK 途徑，磷酸化激活A(yù)P-1從而促CLDN18.2 mRNA轉(zhuǎn)錄［10，33］。

2.3 CLDN18的抑癌/促癌作用機(jī)制研究

2.3.1 CLDN18的抑癌作用 胃癌浸潤(rùn)前沿的Ki-67標(biāo)記指數(shù)與CLDN-18水平呈負(fù)相關(guān)［34］?；蚬こ淌蟮难芯刻崾綜LDN18.1 及CLDN18.2 敲除小鼠可在無(wú)幽門螺旋桿菌感染的前提下自發(fā)形成胃癌，其潛在可能機(jī)制為屏障功能喪失而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)CLDN18敲除鼠多發(fā)萎縮性胃炎，胃內(nèi)H+滲透性增強(qiáng)，IL-1β 分泌增加，壁細(xì)胞數(shù)量減少，胃內(nèi)pH 值下調(diào)，肺上皮祖細(xì)胞細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，G2/M及S期細(xì)胞增多，胃和腎臟的大小均增加［35-36］。涉及通路包括，炎癥、細(xì)胞干性、Wnt信號(hào)通路、Notch通路以及Hippo 通路等［31，37-39］。其中，YAP/TAZ 通路研究最為深入廣泛：CLDN18 在細(xì)胞中與ZO-1、p-LATS、p-YAP結(jié)合，CLDN18丟失后，p-LATS活性喪失，去磷酸化YAP，使其易位至細(xì)胞核，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖［9，40］。

2.3.2 CLDN18的促癌作用 促癌作用多表現(xiàn)在CLDN18異位激活的癌種中。在正常食管鱗狀上皮，CLDN18不表達(dá)，但Barrett食管柱狀上皮CLDN18的表達(dá)量是ZO-1的7倍，CLDN18可降低緊密連接H+離子的通透性，防止其攻擊破壞食管鱗狀上皮，從而促腫瘤發(fā)生［41］。對(duì)于膽管腺癌細(xì)胞而言，EGFR的異常過(guò)度激活導(dǎo)致下游Ras/Raf/MEK/ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，誘導(dǎo)CLDN18表達(dá)，同時(shí)CLDN18表達(dá)可進(jìn)一步誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化，形成正反饋回路，起到促癌作用［42-43］。

3 CLDN18.2的相關(guān)臨床試驗(yàn)

作為靶向CLDN18.2單抗-IMAB362的Ⅱ期臨床研究，MONO研究［44］證實(shí)IMAB362單藥治療復(fù)發(fā)或難治型進(jìn)展期胃腺癌或低位食管癌［CLDN18.2：免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）：強(qiáng)度≥2+，表達(dá)占比≥50%］的療效［客觀緩解率（objective response rate，ORR）：10%，疾病控制率（disease control rate，DCR）：30%］與CLDN18.2表達(dá)呈正相關(guān)即CLDN18.2高表達(dá)（IHC：強(qiáng)度≥2+，表達(dá)占比≥70%）的患者療效更優(yōu)。MONO研究結(jié)束后，2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)中FAST研究表明：IMAB362（劑量為800 mg/m2）聯(lián)合化療（EOX：表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）作為一線治療方案可顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胃及胃食管結(jié)合部腫瘤患者生存，即無(wú)進(jìn)展生存（progress free survival，PFS）：5.7個(gè)月vs.7.9個(gè)月，總生存（overall survival，OS）：8.7個(gè)月vs.12.5個(gè)月。研究共納入161例患者（IHC：CLDN18.2表達(dá)強(qiáng)度≥2+，表達(dá)細(xì)胞占比≥50%），其中CLDN18.2表達(dá)程度較強(qiáng)（IHC：CLDN18.2表達(dá)強(qiáng)度≥2+，表達(dá)細(xì)胞占比≥70%），人群療效更為顯著（PFS：6.1個(gè)月vs.9.1個(gè)月；OS：9.3個(gè)月vs.16.6個(gè)月）。由于IMAB362主要的抗腫瘤作用是依靠抗體ADCC以及CDC，同時(shí)CLDN18在成骨細(xì)胞中高表達(dá)，敲除CLDN18的小鼠破骨細(xì)胞活性增加，導(dǎo)致骨量降低。研究人員考慮聯(lián)合IL-2或許可以協(xié)同增強(qiáng)抗體ADCC作用，與此同時(shí)聯(lián)合唑來(lái)膦酸預(yù)防出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。因此，與FAST研究同時(shí)進(jìn)行的2015年ASCO報(bào)道的PILOT Ⅰ期臨床研究以探索IMAB362聯(lián)合IL-2以及唑來(lái)膦酸治療晚期CLDN18.2陽(yáng)性胃-食管交界部癌的安全性為主要研究終點(diǎn)，共納入28例患者，研究表明IMAB362可與ZA/IL-2安全聯(lián)合。生存收益方面，與FAST研究無(wú)較大差距（PFS：12.7周，OS：40周）。PILOT研究設(shè)計(jì)了不同濃度梯度IL-2的隊(duì)列，但遺憾的是研究人員未對(duì)ZA/IL2是否能夠增強(qiáng)IMAB362的抗腫瘤作用以及對(duì)ADCC作用的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行后續(xù)報(bào)道。

上述臨床研究表明，惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、貧血、裂孔疝等是IMAB362 相關(guān)的不良反應(yīng)，嘔吐最為常見(jiàn)（55%～69%）［45］，多為1～3級(jí)。

CLDN18.2涉及靶向藥、小分子抑制劑、以及CART、免疫細(xì)胞治療、抗體耦聯(lián)藥、腫瘤疫苗等多個(gè)治療手段的相關(guān)研究逐漸開(kāi)展，癌種涉及胃癌，胃-食管交界部癌以及胰腺癌［12］。在Clinical Trial注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，有11項(xiàng)正在研究中（表2），其中2018年開(kāi)始的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)GLOW研究（IMAB362+CAPOXvs.CAPOX）、SPOTLIGHT 研究（IMAB362+mFOLFOX6vs. mFOLFOX6），考慮IMAB362療效與CLDN18.2表達(dá)呈正相關(guān)，研究納入標(biāo)準(zhǔn)均為IHC檢測(cè)CLDN18.2≥2+，表達(dá)細(xì)胞占比≥75%，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)共納入1 000余例亞洲人群，在CLDN18.2相關(guān)臨床研究中規(guī)模最大、最值得期待。

表2 CLDN18.2的相關(guān)臨床試驗(yàn)匯總

近年來(lái)CAR-T 在晚期實(shí)體瘤中的療效有所突破，CLDN18.2高特異性表達(dá)方式使其成為CAR-T治療的理想靶點(diǎn)，CAR-CLDN18.2 T細(xì)胞治療有望改善CAR-T 在實(shí)體瘤治療中的處境。一項(xiàng)正在開(kāi)展的CAR-CLDN18.2 T 細(xì)胞Ⅰ期臨床試驗(yàn)共納入12 例胃癌以及胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，目前的數(shù)據(jù)顯示晚期患者生存獲益明顯：1 例完全緩解（completeremission，CR），3例部分緩解（partial remmision，PR），5例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）以及2 例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），1 例未統(tǒng)計(jì)，ORR 為33%，PFS 130 天。由于研究納入的胃癌患者均為術(shù)后患者，因此CAR-T 對(duì)靶器官造成的損傷以及其他不良反應(yīng)缺乏數(shù)據(jù)。有其它正在開(kāi)展的臨床研究主要針對(duì)晚期實(shí)體瘤，涵蓋不能手術(shù)患者，彌補(bǔ)前期不足。CAR-CLDN18.2 T在多線后晚期實(shí)體瘤的療效，不良反應(yīng)中尤其是細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生幾率和防控措施的探索值得期待。

總體而言，F(xiàn)AST研究展示了CLDN18.2作為胃癌靶點(diǎn)極好的前景，未來(lái)GLOW及Spotlight研究將帶來(lái)CLDN18.2的“亞洲數(shù)據(jù)”，而聯(lián)合治療方案優(yōu)化、高表達(dá)人群特點(diǎn)、獲益人群甄別、標(biāo)志物療效預(yù)測(cè)、耐藥后治療方案的選擇、多靶點(diǎn)共表達(dá)人群治療方案的選擇、免疫治療的結(jié)合等都是未來(lái)繼續(xù)探索的方向。緊隨其后的CAR-T、小分子抑制劑、雙抗類藥物的臨床試驗(yàn)無(wú)疑為CLDN18.2 高表達(dá)且靶向藥物療效差、或晚期多線后患者提供更多選擇。

值得一提的是，靶向CLDN18.2 融入胃癌精準(zhǔn)藥物治療以及免疫治療時(shí)代，是未來(lái)探索熱點(diǎn)，可能需要從精準(zhǔn)檢測(cè)、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)等多方面入手。精準(zhǔn)檢測(cè)包括抗體優(yōu)化、規(guī)范CLDN18.2 陽(yáng)性胃癌定義、多點(diǎn)時(shí)空異質(zhì)性；精準(zhǔn)用藥則包含精確的用藥時(shí)機(jī)以及聯(lián)合方案：即CLDN18.2 陽(yáng)性胃癌圍手術(shù)期用藥管理，靶向CLDN18.2 在晚期胃癌患者一線治療最佳聯(lián)合方案以及后線治療的價(jià)值，耐藥后選擇，多靶點(diǎn)共表達(dá)患者用藥方案的選擇，靶向CLDN18.2 對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境影響以及與免疫治療如何結(jié)合等；精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)則是指聯(lián)合目前的“液體活檢”、二代測(cè)序技術(shù)，探索CLDN18.2 作為標(biāo)志物的療效判斷與預(yù)后預(yù)測(cè)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

FAST 研究的成功表明繼HER-2 之后CLDN18.2有望成為胃癌一線治療的新靶點(diǎn)，正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也有望為CLDN18.2 陽(yáng)性腫瘤患者提供更多選擇。根據(jù)目前的研究結(jié)果，CLDN18.2 與細(xì)胞黏附的相關(guān)分子和通路相關(guān)可能性大，表達(dá)量與空間分布紊亂導(dǎo)致細(xì)胞屏障功能和細(xì)胞極性改變，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展；未來(lái)CLDN18.2 陽(yáng)性胃癌患者特點(diǎn)研究應(yīng)著重于腫瘤細(xì)胞微環(huán)境、代謝特點(diǎn)。綜上所述，靶向CLDN18.2 治療“前途光明”，但距離達(dá)到精準(zhǔn)治療的標(biāo)準(zhǔn)，仍有非常廣闊的探索空間。