趙秀娟 何亞男 吳海燕 李華偉 楊婷婷 王冬 周琦

近距離治療（brachytherapy，BT）是宮頸癌根治性放療不可缺少的部分，不能被任何外照射替代［1］。BT包括腔內(nèi)和（或）組織間插植，常因腫瘤體積大、位置偏心、形態(tài)不規(guī)則、宮旁受累或陰道狹窄等使腔內(nèi)放療無法滿足臨床需求，如能聯(lián)合組織間插植可更好覆蓋靶區(qū)、使療效更佳［2］。組織間插植受操作者技術(shù)熟練程度限制，不同操作者插植位置及療效均不一樣，臨床推廣具有難度。近年來3D打印技術(shù)輔助放療應(yīng)用廣泛［3］，其在粒子植入中精準(zhǔn)控制粒子植入方向及深度，降低操作難度，滿足個體化、精準(zhǔn)化醫(yī)療需求［4］。本研究旨在通過探討3D打印模具輔助宮頸癌在BT中的優(yōu)勢，為臨床插植技術(shù)推廣提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

納入2019 年6 月至2020 年7 月就診重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者30例進行前瞻性研究，患者年齡為29～69歲，中位年齡53歲，隨機分為15例3D打印組（試驗組）和15例通用施源器組（對照組）。根據(jù)宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期（2018年），其中ⅡA2期1例、ⅡB期9例、ⅢB期6例、ⅢC1r期6 例、ⅢC1p 期4 例、ⅢC2r 期1 例、ⅢC2p 期1 例、ⅣA期2例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批，審批號為2019年倫審（177）號，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 同步放化療 所有患者均行調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），劑量為45 Gy/1.8 Gy/25 F，可根據(jù)情況進行宮旁補量5～10 Gy或殘留腫大淋巴結(jié)補量10～15 Gy。IMRT完成40～45 Gy后開始行BT，放療期間同步化療，每周行單藥順鉑方案，40 mg/m2，共5～6次。

1.2.2 施源器置入 1）試驗組：BT 前2～3 天行圖像數(shù)據(jù)采集。采集前患者需留置尿管、置入宮腔標(biāo)記管及陰道紗布，行盆腔MRI 檢查，檢查時膀胱充盈50 mL生理鹽水［5］。采集范圍從患者外陰至子宮上3 cm，將圖像傳至Oncentra Brachy Therapy（version 4.6.0）治療計劃系統(tǒng)，結(jié)合診斷時、BT 前行體檢及影像檢查，醫(yī)生勾畫擬高危臨床靶區(qū)（high-risk clinical target area，HR-CTV）及危及器官（organs-at-risk，OARs），物理師模擬設(shè)計所需插植針針道（進針方向、深度），制定預(yù)計劃。采集預(yù)計劃宮腔管、插植針、陰道頂端及陰道末端三維坐標(biāo)值，將所有數(shù)據(jù)傳至3D 模具制作系統(tǒng)并對模具進行修正，打印出3D 個體化模具消毒備用。BT 前按無菌操作流程留置尿管，將消毒好的3D 個體化模具按正確的方向置入陰道，按預(yù)計劃針道及深度置入插植針，膀胱再次灌注50 mL 生理鹽水，進行CT 圖像掃描以3 mm 層厚傳入Oncentra Brachy Therapy 治療計劃系統(tǒng)，進行靶區(qū)勾畫及計劃制定。2）對照組：按無菌操作流程留置尿管，再次消毒會陰及陰道，結(jié)合治療前、BT 前行體檢及MRI 檢查，放置通用施源器必要時輔助插植針，膀胱灌注50 mL 生理鹽水行CT 圖像掃描，必要時根據(jù)掃描圖像調(diào)整宮腔管或（和）插植針深度或方向直至滿意，將最終確定的CT 圖像以3 mm 層厚傳入Oncentra Brachy Therapy 治療計劃系統(tǒng)，進行靶區(qū)勾畫及計劃制定。

1.2.3 靶區(qū)勾畫及計劃制定 遵循中國專家共識［6］HR-CTV 為全部宮頸及殘留腫瘤的體積（包括肉眼、病理證實），勾畫周圍OARs。OARs 包括膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸。膀胱需包括整個膀胱外壁，下界位于尿道起始部；直腸包括直腸外壁，下界起自肛門上1 cm，上界至直乙交界；乙狀結(jié)腸包括整個腸管及腸系膜，下界起自直腸乙狀結(jié)腸屈曲水平，僅當(dāng)乙狀結(jié)腸與宮體和（或）施源器毗鄰時，上界止于宮體消失層面。在Oncentra Brachy Therapy 治療計劃系統(tǒng)上，重建施源器，根據(jù)靶區(qū)及OARs設(shè)置駐留點位置及駐留時間，參考劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH），采用自動結(jié)合手動優(yōu)化方式。處方劑量6～7 Gy/次，1～2次/周，共4～6次。HR-CTV D90表示90%HR-CTV 體積的最低吸收劑量，D2cc表示OARs 的2 cm3接收到的吸收劑量，需要結(jié)合外照射+近距離總劑量下的等效生物劑量（equivalent dose in 2 Gy per fraction，EQD2），要求直腸D2cc≤65～75 Gy、乙狀結(jié)腸D2cc≤70～75 Gy、膀胱D2cc≤80～90 Gy［1］。

1.2.4 觀察指標(biāo) 兩組BT 完成情況、CT 掃描次數(shù)、子宮穿孔率；靶區(qū)HR-CTV 體積、劑量及靶區(qū)適形指數(shù)（conformity index，CI）［7］；OARs的D2cc（包括膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸）；近期療效及不良反應(yīng)。實體瘤的完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）的療效評價采用RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)。由于放療有3個月的后效應(yīng)［8］，需評估治療結(jié)束時及結(jié)束后3個月的局部CR情況。根據(jù)美國放療腫瘤學(xué)協(xié)作組（RTOG）/歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）評估放療急性期不良反應(yīng)，放射性直腸炎及膀胱炎主要根據(jù)患者癥狀，必要時行腸鏡、膀胱鏡檢查。CI=Vctv，ref/Vctv×Vctv，ref/Vref。Vctv，ref代表100%處 方 劑量線包 繞 的HR-CTV 體積，Vctv代表HR-CTV 體積，Vref代表100%處方劑量線包繞總體積。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。兩樣本比較行配對樣本t檢驗，計數(shù)資料以n（%）表示并行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗（Z檢驗）。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療完成情況

30例患者均完成治療，試驗組的3D打印模具示例見圖1。試驗組無子宮穿孔，對照組子宮穿孔率為8.97%（7/78）。試驗組的平均CT 掃描為（5.07±0.15）次，與對照組的（6.00±0.20）次相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組的總計劃為91次（包括預(yù)計劃15 次、實際治療計劃76 次）、對照組為78 次，試驗組平均計劃為（6.07±0.15）次，與對照組的（5.20±0.11）次相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組的平均治療為（5.07±0.15）次，與對照組的（5.20±0.11）次相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組比對照組的靶區(qū)內(nèi)插植針及靶區(qū)覆蓋更適形（圖2）。

2.2 靶區(qū)及OARs參數(shù)比較

試驗組與對照組相比提高靶區(qū)受量及適形度，試驗組HR-CTV D90的分次/總EQD2劑量較對照組提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組靶區(qū)的體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但試驗組CI 較對照組更佳，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗組的OARs 受量降低，試驗組膀胱分次/總EQD2劑量與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組直腸、乙狀結(jié)腸分次/總EQD2劑量與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

圖1 3D打印模具示例

圖2 兩組近距離治療計劃對比圖

2.3 臨床療效

治療結(jié)束時試驗組CR 與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后3 個月試驗組CR 優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）；試驗組膀胱、直腸不良反應(yīng)低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表2 兩組患者的近期局部療效比較

表3 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)比較

3 討論

宮頸癌根治放療缺少BT 會降低療效［9］，研究表明腔內(nèi)治療僅適用于腫瘤體積≤16.1 cm3，當(dāng)腫瘤體積較大、偏心或?qū)m旁受累時需聯(lián)合組織間插植［10］。聯(lián)合治療時，對靶區(qū)及OARs均有劑量學(xué)優(yōu)勢［11］。臨床上因組織間插植技術(shù)難度大、風(fēng)險性高、重復(fù)性低，推廣有難度。3D打印個體化模具通過預(yù)計劃設(shè)置插植針道，避免周圍器官損傷，控制插植針進針方向及深度、降低插植技術(shù)難度，彌補通用施源器不足之處。在對臨床上因腫瘤位置及解剖結(jié)構(gòu)等導(dǎo)致施源器放置困難的患者，多項研究均證實3D 打印模板的劑量學(xué)優(yōu)勢，但未提及治療療效及不良反應(yīng)［7，12-13］。

本研究結(jié)果顯示，試驗組無子宮穿孔，對照組子宮穿孔率為8.97%（7/78），說明試驗組的安全性高；試驗組較對照組計劃次數(shù)增加、但CT 掃描次數(shù)減少。主要原因是試驗組的患者均制定預(yù)計劃，使其可降低操作難度，雖增加計劃次數(shù)但減少因徒手插植不滿意、反復(fù)調(diào)整插植針而增加CT 掃描次數(shù)。雖然試驗組需預(yù)定位、虛擬計劃、模板設(shè)計及行3D 打印，但安裝簡單，節(jié)省操作時間，并且患者在BT 開始前，行常規(guī)體外放療，有足夠的準(zhǔn)備期，對放療的總治療時間不會產(chǎn)生影響，試驗組在安全方面有絕對優(yōu)勢。

本研究兩組的HR-CTV 體積在無差別情況下，試驗組較對照組可獲得更好的腫瘤體積包繞，其CI值更優(yōu)（P＜0.05）。主要是因為3D 打印個體化模具，根據(jù)患者影像數(shù)據(jù)并結(jié)合患者生理構(gòu)造，制定腫瘤體內(nèi)的源通道方案，源通道數(shù)量多且與腫瘤結(jié)構(gòu)匹配度高，三維適形度更優(yōu)，使高劑量靶區(qū)覆蓋率高［14］。本研究與王彬冰等［15］研究報道的3D打印個體化模板在靶區(qū)CI 有改善的結(jié)果相似。同時，試驗組可獲得更高的HR-CTV D90分次及總EQD2劑量，提升局部受照劑量，有利于局部腫瘤緩解。在臨床療效方面，本研究試驗組局部CR 優(yōu)于對照組，特別是治療結(jié)束后3個月的局部CR（P＜0.05）；與對照組相比，試驗組在實現(xiàn)高劑量靶區(qū)覆蓋率的同時也降低了OARs受量。張永俠等［7］研究依據(jù)L-Q模型推算出分次OARs 限量，直腸D2cc≤3.89 Gy、乙狀結(jié)腸D2cc≤3.89 Gy、膀胱D2cc≤5.34 Gy。本研究中兩組OARs限量均達(dá)到了分次/總EQD2要求，試驗組較對照組的膀胱D2cc分次/總EQD2明顯減少，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；直腸D2cc、乙狀結(jié)腸D2cc劑量也有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能與樣本量少有關(guān)。而試驗組中膀胱及直腸的近期發(fā)生不良反應(yīng)情況均低于對照組（P＜0.05）。

3D打印個體化模具，降低插植技術(shù)難度，控制進針方向，精確進針深度，同時對腫瘤精準(zhǔn)實現(xiàn)HRCTV 高覆蓋，且大幅度降低正常器官的受照劑量，有利于提高局部腫瘤控制率甚至患者的生存率，減輕放射不良反應(yīng)，有利于在臨床上進行組織間插植技術(shù)推廣。