丁平安 楊沛剛 田園 龐悅 郭洪海 劉洋 張志棟 王冬 檀碧波 李勇 趙群

腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌常見的也是最嚴(yán)重的轉(zhuǎn)移方式，近20%胃癌患者術(shù)前或術(shù)中診斷存在腹膜轉(zhuǎn)移，尤其T3、T4 期胃癌患者在行根治性切除術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，同時此類患者生存期較短，是影響預(yù)后的主要原因之一［1］。目前關(guān)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移（P1CY1）的治療尚缺乏療效顯著且國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，全身系統(tǒng)化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）仍是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中的推薦方案，但由于血漿-腹膜屏障的存在，分子較大的化療藥物難以透過該屏障作用于腹腔內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移病灶，因此全身性化療對于腹膜轉(zhuǎn)移療效甚微［2］。日本開展的PHOENIXGC［3］研究結(jié)果為P1CY1胃癌患者腹腔化療提供一種新的治療思路，也有研究［4］證實(shí)阿帕替尼在晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中取得較好的療效，但針對HIPEC 化療同時聯(lián)合NIPS及阿帕替尼轉(zhuǎn)化治療P1CY1胃癌患者的研究較少。據(jù)此，本研究納入的P1CY1胃癌患者，經(jīng)HIPEC 化療聯(lián)合NIPS 及阿帕替尼轉(zhuǎn)化治療后，多數(shù)患者耐受性良好，顯示出初步療效，現(xiàn)總結(jié)并分析該治療方案的臨床安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017 年10 月至2018 年10 月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的32 例P1CY1 胃癌患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）胃鏡活檢經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為胃癌，HER-2 檢測結(jié)果為陰性；同時腹腔鏡探查活檢腹膜轉(zhuǎn)移組織，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為消化道來源以及腹腔灌洗液檢測為陽性；2）術(shù)前影像學(xué)提示無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移和第3站以上遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3）年齡≤75歲；4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）活動狀態(tài)評分≤2分；5）骨髓功能、肝功能、心功能及腎功能良好，能夠耐受化療；6）無其他嚴(yán)重免疫抑制疾病或同時性惡性腫瘤；7）必須有可測量的病灶，符合實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在影響口服藥物的因素（如無法吞咽、慢性腹瀉和消化道梗阻等）；2）伴高血壓且經(jīng)單一降壓藥物治療無法良好控制；3）尿常規(guī)提示尿蛋白≥++且證實(shí)24 h 尿蛋白定量＞1.0 g；4）根據(jù)研究者判斷，有嚴(yán)重危害患者安全或影響完成研究的其他伴隨疾??；5）未能完成6 個周期轉(zhuǎn)化治療；6）未能獲取完整臨床病理資料及隨訪信息。本研究所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查術(shù)［5］患者體位為平臥位，以開放法在臍下建立觀察孔，并直視下分別于左、右兩側(cè)臍鎖骨中線處置入5 mm Trocar，置入操作鉗進(jìn)行探查和灌洗。腹腔探查順序：左右膈下→肝臟、脾臟→腹腔壁層腹膜→盆腔→大網(wǎng)膜、小腸及系膜→橫結(jié)腸系膜→胃。探查內(nèi)容：有無腹水，腹盆腔腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜和Douglas腔有無轉(zhuǎn)移病灶，肝表面有無轉(zhuǎn)移，胃周淋巴結(jié)是否腫大，胃漿膜面有無浸潤，胃壁是否僵硬。腹腔沖洗脫落細(xì)胞學(xué)檢查：以500 mL滅菌生理鹽水分別沖洗左右膈下、腹盆腔腹膜及腸系膜。取頭高腳低位于Douglas腔、肝下及脾窩收集腹腔沖洗液，離心沉渣，細(xì)胞學(xué)檢查有無脫落的腫瘤細(xì)胞。對于胃體后壁腫瘤，需要切開胃結(jié)腸韌帶，探查小網(wǎng)膜囊，包括橫結(jié)腸系膜和胰腺被膜。對腹腔內(nèi)可疑病灶均應(yīng)行活檢，同時記錄病灶位置、大小、是否融合及腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）等。PCI評分評估標(biāo)準(zhǔn)［6］：腹部分為13個區(qū)，分別行各區(qū)域內(nèi)的病灶體積（lesion size，LS）評分，LS-0 為未發(fā)現(xiàn)種植病灶，LS-1 為種植病灶＜0.5 cm，LS-2為0.5～5.0 cm，LS-3為＞5.0 cm；PCI值為各區(qū)域LS分值累計(jì)所得，范圍為0～39分。

1.2.2 腹腔脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果判定［7］由2位病理科專業(yè)醫(yī)師閱片，胃癌腹腔脫落細(xì)胞染色的陽性結(jié)果主要包括：核大深染，核漿比例失調(diào)；核染色質(zhì)致密、粗糙，分布不均，排列紊亂；核膜增厚，出現(xiàn)中斷或皺折；核仁增多等。若出現(xiàn)腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性則定義為CY1。

1.2.3 腹膜轉(zhuǎn)移組織結(jié)果判定 完整切除可疑腹膜轉(zhuǎn)移組織，病理診斷均由2位病理科醫(yī)師閱片后予以證實(shí)。若活檢組織經(jīng)H&E染色及免疫組織化學(xué)法提示來源于消化道，則定義為P1。

1.2.4 腹壁化療港留置術(shù) 化療港選取口徑較大的腹腔專用港，包含1枚基座、連接套環(huán)、穿刺裝置及化療管（15F-420 mm）。港座放置區(qū)通常選取髂前上棘與臍連線中外1/3位置，保證底座下方能夠起到支撐作用。手術(shù)切口（長度通常取3～4 cm）選取在港座放置區(qū)的外側(cè)行斜行切口，切開皮膚及皮下脂肪，分離脂肪層至筋膜層，充分止血，使化療港距離表皮1.0～1.5 cm，另在切口內(nèi)側(cè)充分游離周圍組織形成港腔，至能夠完整放置腹壁化療港。然后將穿刺桿沿盆腔方向穿刺形成隧道，沿隧道置入腹壁化療管（一般取12～15 cm），后將港座與化療管通過連接套環(huán)相連，在腹腔鏡輔助下鉗住化療管的管頭置入盆腔，同時在保證導(dǎo)管無折曲的前提下，使用不可吸收絲線將港座四周固定于筋膜層，依次關(guān)閉皮下脂肪、皮膚，最后試驗(yàn)港座及導(dǎo)管通暢性。

1.2.5 轉(zhuǎn)化治療方案 HIPEC 化療第1 個療程在腹腔鏡探查術(shù)后次日開始，每間隔24 h 進(jìn)行1 次，連續(xù)行3次HIPEC化療，腹腔注藥選擇紫杉醇（75 mg/m2）；HIPEC治療結(jié)束后休息2周進(jìn)行NIPS化療，每3周為1 個療程，共進(jìn)行6 個療程的轉(zhuǎn)化治療。在每次化療的第1天和第8天，經(jīng)腹腔化療港輸注紫杉醇（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理鹽水，輸注1 h以上），同時靜脈輸注紫杉醇（50 mg/m2，溶于500 mL生理鹽水，輸注1 h以上），在給予紫杉醇治療前需給予地塞米松及西咪替丁預(yù)處理；連續(xù)14 d在早、晚餐30 min后口服替吉奧80 mg/（m2·d），停藥7 d，同時連續(xù)21 d 口服阿帕替尼500 mg/d。

1.2.6 療效和不良反應(yīng)評估 所有患者每轉(zhuǎn)化治療2 個周期后進(jìn)行CT 影像學(xué)檢查，療效評估采用RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）為CR+PR 病例占可評價病例的百分?jǐn)?shù)，CR 或PR 患者需經(jīng)4 周后再證實(shí)；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD病例占可評價病例的百分?jǐn)?shù)。新輔助化療后組織病理學(xué)反應(yīng)參照AICC/CAP 標(biāo)準(zhǔn)即腫瘤退縮分級（tumor regression grading，TRG）：TRG 0級為無殘余腫瘤細(xì)胞；TRG 1 級為稀少殘余腫瘤細(xì)胞；TRG 2 級為纖維化多于殘余腫瘤細(xì)胞；TRG 3 級為殘余腫瘤細(xì)胞多于纖維化或無退縮改變。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為本方案轉(zhuǎn)化治療開始至疾病進(jìn)展時間。6 個周期轉(zhuǎn)化治療結(jié)束后再次進(jìn)行腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測評估腹膜轉(zhuǎn)移情況。本研究采用美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）評估不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率，評價安全性。

1.2.7 隨訪 所有患者經(jīng)門診、住院和電話等方式收集隨訪資料。隨訪時間自轉(zhuǎn)化治療開始，截至死亡終點(diǎn)或2020年10月。1年內(nèi)每月電話隨訪1次，每2個月門診復(fù)查1次。1年后每3個月電話隨訪1次，每3個月門診隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

按照入組標(biāo)準(zhǔn)共納入32例P1CY1患者，其中男性16例（50.00%），女性16例（50.00%）；中位年齡54（34～62）歲；病灶部位位于賁門9 例（28.12%），胃體5 例（15.63%），胃竇11例（34.38%），全胃7例（21.87%）；腫瘤病灶直徑≥5 cm 者23 例（71.87%），＜5 cm 者9 例（28.13%）；Borrmann分型為Ⅰ～Ⅱ型12例（37.50%），Ⅲ～Ⅳ型20 例（62.50%）；腫瘤浸潤深度：cT3 期7 例（21.88%），cT4a期16例（50.00%），cT4b期9例（28.12%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：cN1～cN2期6例（18.75%），cN3a～cN3b期26例（81.25%）；高-中分化腺癌10例（31.25%），低-未分化腺癌22例（68.75%）；腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)PCI評分＞10分13例（40.62%），PCI評分≤10分19例（59.38%）。

2.2 治療情況

32例P1CY1胃癌患者經(jīng)6個周期轉(zhuǎn)化治療后均行全腹增強(qiáng)CT掃描，經(jīng)RECIST 1.1評估局部病灶變化為CR 2例（6.25%），PR 18例（56.25%），SD 9例（28.13%），PD 3例（9.38%），其中ORR為62.50%（20/32），DCR為90.63%（29/32）。32例P1CY1胃癌患者均再次進(jìn)行腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測，探查發(fā)現(xiàn)PCI評分較之前下降者24例（75.00%），上升者8例（25.00%）。其中6例（18.75%）患者PCI評分（起始PCI評分分別為39、15、12、10、6、6分）降為0分，進(jìn)行R0切除；3例（9.38%）患者PCI評分（起始PCI評分分別為30、24、15分）降為5分；4例（12.50%）患者（起始PCI評分分別為27、15、9分）降為3分，均因合并腫瘤相關(guān)并發(fā)癥而進(jìn)行R2切除。其余19例患者繼續(xù)原方案轉(zhuǎn)化治療（圖1）。

圖1 32例P1CY1胃癌患者診治流程圖

2.3 預(yù)后情況

32 例P1CY1 胃癌患者均獲得隨訪，隨訪時間為5.7～38.9個月，中位隨訪時間為25.2個月，隨訪率為100%。全組2 年總生存率（overall survivall，OS）為34.38%，中位OS（median，mOS）為16.2（13.5～22.5）個月；2 年P(guān)FS 為25.00%，中位PFS（median PFS，mPFS）為14.9（11.4～20.3）個月（圖2A，2B）。其中行R0、R2手術(shù)切除患者2年OS分別為83.33%、42.86%，2 年P(guān)FS 分別為66.67%、28.57%，而未行手術(shù)切除患者2年OS、PFS分別為15.79%、10.53%，三組之間2年OS、PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖2C，2D）。單因素分析結(jié)果顯示，浸潤深度cT 分期、組織學(xué)類型、轉(zhuǎn)化治療后是否行R0 手術(shù)切除、腹膜轉(zhuǎn)移PCI 評分是影響患者預(yù)后的危險因素（P＜0.05，表1）。Cox 回歸多因素分析顯示，轉(zhuǎn)化治療后未能行R0 手術(shù)切除（P=0.039）以及腹膜轉(zhuǎn)移PCI評分＞10分（P=0.026）是影響P1CY1胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（表2）。

圖2 32例P1CY1胃癌患者生存曲線

表1 影響32例P1CY1胃癌患者預(yù)后的單因素分析

2.4 治療期間不良反應(yīng)

全組患者均未出現(xiàn)因HIPEC、NIPS 以及口服阿帕替尼、S-1 治療而死亡，也未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。在接受轉(zhuǎn)化治療的32 例患者中，Ⅲ度及以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%，主要為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少；非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐和食欲下降，發(fā)生率分別為28.13%（9/32）、21.88%（7/32）（表3）。全組患者治療期間腹腔化療港相關(guān)并發(fā)癥為2例切口感染，但均未因腹腔化療泵不良反應(yīng)而終止治療。

表2 影響32例P1CY1胃癌患者預(yù)后的Cox回歸多因素分析

表3 32例P1CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療期間的不良反應(yīng) 例（%）

3 討論

胃癌是一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤，死亡率亦較高，腹膜轉(zhuǎn)移是治療失敗以及最終導(dǎo)致死亡的主要原因之一［1］。相關(guān)報道有14%胃癌患者在首診時出現(xiàn)了腹膜轉(zhuǎn)移，而在晚期患者中達(dá)到39%～43%，同時發(fā)現(xiàn)在行D2根治術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的比例達(dá)45%［8］。既往曾有學(xué)者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療此類患者，降低腫瘤負(fù)荷，然而日本的一項(xiàng)前瞻性REGATTA 研究［9］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有單一不可切除因素的轉(zhuǎn)移性胃癌患者接受單純化療組中位生存時間為16.6 個月，而接受減量胃切除手術(shù)聯(lián)合化療組中位生存時間僅為14.3 個月。因此對于合并腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，先進(jìn)行原發(fā)病灶切除并術(shù)后輔以化療不能帶來任何生存獲益，對這類患者進(jìn)行全身性化療可能將會延長生存期。但由于體內(nèi)存在“血漿-腹膜屏障”，經(jīng)全身性化療時化療藥物難以透過該屏障而無法作用于腹膜轉(zhuǎn)移病灶，因此尋找一種合適的轉(zhuǎn)化治療手段尤為重要。

HIPEC是近年來提出的一種通過高溫、化療藥物作用、機(jī)械沖刷腹腔從而殺滅腹膜轉(zhuǎn)移的新型治療方法，能夠有效地防治腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，提高患者生存率以及降低腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率［10］。相比于全身性化療，運(yùn)用HIPEC治療腹膜轉(zhuǎn)移有如下優(yōu)勢［11-12］：1）藥物可以在腹腔內(nèi)與轉(zhuǎn)移病灶或游離癌細(xì)胞直接作用；2）由于“血漿-腹膜屏障”的存在，藥物在腹腔內(nèi)存留時間長，尤其是大分子藥物；3）藥物主要經(jīng)過腹膜與門靜脈先進(jìn)入肝臟再進(jìn)入全身循環(huán)，減輕了不良反應(yīng)。但由于HIPEC 治療難以在后續(xù)治療中重復(fù)進(jìn)行，而NIPS化療卻可以根據(jù)患者治療情況進(jìn)行多次、持續(xù)腹腔給藥，能彌補(bǔ)這一不足之處。日本PHOENIX系列研究證實(shí)了NIPS化療對伴有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌具有較好的療效，能夠改善患者預(yù)后［3，13］?；诖?，本研究針對合并腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者進(jìn)行HIPEC治療同時聯(lián)合NIPS 化療腹腔給藥模式，腹腔注藥及靜脈途徑均選擇紫杉醇，同時全身性化療藥物選擇口服S-1。其理論依據(jù)為，Soma等［14］針對紫杉醇在腹腔內(nèi)給藥的藥代動力學(xué)研究顯示，紫杉醇在腹腔組織與血漿中的曲線下面積（AUC）比值較高，腹腔內(nèi)用藥后其腹腔內(nèi)藥物最高濃度較血漿高6 896.2 倍，由于其為大分子藥物，腹腔吸收緩慢，可以在腹腔內(nèi)長時間作用且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，而替吉奧在一些研究中被認(rèn)為針對腹膜轉(zhuǎn)移有一定療效［15］。阿帕替尼是VEGFR-2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能高效地抑制腫瘤血管的生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。國內(nèi)研究［16］回顧性分析了33 例晚期不可切除胃癌患者，口服阿帕替尼聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療后ORR為75.7%，R0切除率高達(dá)63.6%，該研究表明在晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中聯(lián)合口服阿帕替尼可提高R0 切除率，且安全可行。本研究中在HIPEC及NIPS轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)上同時采用了阿帕替尼應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，多種途徑聯(lián)合給藥進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，并評價該治療方案的安全性和有效性。

Yonemura 等［17］于2017 年首次報道了HIPEC 聯(lián)合腹腔及NIPS 治療方案，53 例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者單純行HIPEC，52 例行HIPEC+NIPS，再次腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)后者的PCI值降低更多，提示該方案也被認(rèn)為較單純HIPEC 降低PCI 的作用更明顯；同時隨訪發(fā)現(xiàn)，HIPEC+NIPS 組患者中位生存時間為19.2個月，而單純行HIPEC 組僅為14.4個月。本研究針對此類患者也采用相同的治療模式，但同時亦聯(lián)合口服阿帕替尼治療，通過CT 檢查評估后發(fā)現(xiàn)，ORR 為62.50%（20/32），DCR 為90.63%（29/32）；所有患者均再次行腹腔鏡探查，發(fā)現(xiàn)有6例腹膜轉(zhuǎn)移病灶達(dá)CR，達(dá)到R0切除標(biāo)準(zhǔn)；同時還有4例患者因治療后出現(xiàn)腫瘤出血及3 例出現(xiàn)幽門梗阻等相關(guān)并發(fā)癥，但此7 例患者PCI 評分均較起始明顯下降，故行R2 手術(shù)切除。通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化治療后能否達(dá)到R0 切除是影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后影響因素之一，這表明對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者若能通過積極轉(zhuǎn)化治療后進(jìn)行R0 切除將會明顯提高患者預(yù)后，而如何選擇合適的轉(zhuǎn)化治療方案將顯得尤為重要。有研究［18］發(fā)現(xiàn)，接受NIPS 轉(zhuǎn)化治療的79 例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中，2 例（2.5%）出現(xiàn)3～4級骨髓毒性，3例（3.8%）出現(xiàn)3級腎毒性，3 例（3.8%）出現(xiàn)化療管周皮下感染，經(jīng)相應(yīng)處理后均康復(fù)。本研究中32例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及消化道反應(yīng)，其中出現(xiàn)1～2級不良反應(yīng)16例（50.00%），3級和4級不良反應(yīng)6例（18.75%），余均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。所有患者未發(fā)生因化療和手術(shù)治療相關(guān)的死亡。全組患者治療期間腹腔化療泵相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為6.25%（2/32），均為港座切口感染，但均未因腹腔化療泵不良反應(yīng)而終止治療。

綜上所述，HIPEC 化療聯(lián)合NIPS 化療應(yīng)用紫杉醇及口服阿帕替尼及替吉奧是治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的一種安全、有效轉(zhuǎn)化治療方案。此治療方法可顯著提高R0 手術(shù)切除率，延長患者的生存時間和改善患者生存質(zhì)量，因此是具有潛在的臨床應(yīng)用前景的轉(zhuǎn)化治療方法。