胡曉艷 常艷美 李在玲

1.北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科（北京 100191）；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院兒科（廣東深圳 518036）

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2017 年1 月至12 月期間，于生后24 小時內(nèi)轉(zhuǎn)入北京大學(xué)第三醫(yī)院新生兒科的早產(chǎn)兒為研究對象。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃腸道喂養(yǎng)禁忌證、未能在出生24 小時內(nèi)開始喂養(yǎng)者；②生后7 天內(nèi)死亡、轉(zhuǎn)院或非醫(yī)囑離院者；③患先天性消化道畸形、先天性遺傳代謝性疾病者。研究對象出院后在北京大學(xué)第三醫(yī)院兒童保健門診定期隨訪，隨訪病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①校正月齡0～1個月、2～3個月、4～6個月3個時間段中至少完成了兩個時間段的體格測量；②校正月齡0～2個月、3～6 個月2 個時間段中至少完成了1 個時間段的運動發(fā)育評分。

根據(jù)研究對象出生1 周內(nèi)是否有喂養(yǎng)不耐受，分為喂養(yǎng)不耐受組和喂養(yǎng)耐受組，進(jìn)行分析比較。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采用回顧性隊列研究設(shè)計方案。通過住院病歷電子系統(tǒng)收集研究對象的住院病歷資料，病歷歸檔前已經(jīng)過嚴(yán)格審核。并在兒童保健門診收集研究對象隨訪至校正月齡6 個月的隨訪資料，包括研究對象的一般資料、喂養(yǎng)不耐受的基本特征、住院期間結(jié)局指標(biāo)、隨訪期間體格生長及運動發(fā)育指標(biāo)。所有病例均在兒童保健門診規(guī)律隨訪。分析喂養(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒住院期間及隨訪期間結(jié)局指標(biāo)的影響。因本研究喂養(yǎng)不耐受均發(fā)生在出生1 周內(nèi)，故將出生1 周后發(fā)生的并發(fā)癥作為結(jié)局指標(biāo)納入 分析。

1.2.2 喂養(yǎng)不耐受的判斷 參照Moore等[2]提出的標(biāo)準(zhǔn)，本研究規(guī)定在開始喂養(yǎng)1 周內(nèi)滿足以下3 項中的2 項即判斷為喂養(yǎng)不耐受：①胃潴留量＞前次喂養(yǎng)量的50%（24 小時內(nèi)≥2 次）；②嘔吐和/或腹脹；③打亂腸內(nèi)喂養(yǎng)計劃，表現(xiàn)為禁食、減奶量或連續(xù)≥2天奶量無法增加。當(dāng)上述3 項表現(xiàn)全部消失，并持續(xù)24小時，則定義為喂養(yǎng)不耐受消失。其中胃潴留量的判定根據(jù)2015 年加拿大極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒喂養(yǎng)指南[3]的建議，出生體質(zhì)量500～749 g、750～999 g和1 000～1 499 g 的早產(chǎn)兒，每餐奶量分別達(dá)到3、4 和 5 mL后才開始計算胃潴留量。

1.2.3 體格生長遲緩 校正月齡0～1個月、2～3個月、4～6個月時的身長、體質(zhì)量、頭圍測量值，任一時間段內(nèi)任一項體格生長指標(biāo)測值低于同齡兒的P10則定義為體格生長遲緩[4]。

1.2.4 運動發(fā)育評估 以Peabody運動發(fā)育量表（第2 版）[5]評估，收集研究對象校正月齡0～2 個月、3～6個月的粗大運動商（GMQ）、精細(xì)運動商（FMQ）和總運動商（TMQ）。根據(jù)Peabody運動發(fā)育量表（第2版）的評估建議，任一時間段內(nèi)運動商低于同齡兒的P37定義為運動發(fā)育遲緩[5]。

1.2.5 其他合并癥 支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、貧血、晚發(fā)型敗血癥（LOS）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、院內(nèi)感染、電解質(zhì)紊亂、低血糖、高血糖、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）、腦白質(zhì)損傷、膽汁淤積的診斷參照《實用新生兒學(xué)》第5版[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.6 專業(yè)術(shù)語的定義 達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡：指早產(chǎn)兒奶量達(dá)150 mL/kg體質(zhì)量的日齡。達(dá)經(jīng)口喂養(yǎng)日齡：指早產(chǎn)兒能經(jīng)口完成全腸內(nèi)營養(yǎng)奶量的日齡。達(dá)出生體質(zhì)量日齡：指早產(chǎn)兒生理性體質(zhì)量下降后首次達(dá)到或超過出生體質(zhì)量的日齡，若早產(chǎn)兒生后無生理性體質(zhì)量下降，則達(dá)出生體質(zhì)量日齡為0天。

“學(xué)起于思，思源于疑?！痹跀?shù)學(xué)教學(xué)中，教師要善于啟發(fā)學(xué)生產(chǎn)生疑問，鼓勵和引導(dǎo)學(xué)生大膽質(zhì)疑問題，對學(xué)生的創(chuàng)新質(zhì)疑要給予充分的肯定，保護(hù)學(xué)生質(zhì)疑問難的積極性，使學(xué)生敢于表達(dá)自己的見解。此外，也要根據(jù)兒童的的好奇、好問、求知欲望強等特性，努力為學(xué)生創(chuàng)造寬松、自由、開放式的課堂氛圍，激發(fā)學(xué)生創(chuàng)新的勇氣，讓學(xué)生敢想、敢說、敢問為什么。如學(xué)生掌握了“圓柱體的表面積求法后，有位學(xué)生問：求長方體和正方體的表面積時，能不能也用側(cè)面積加上兩個底面的面積來求它們的表面積。像這樣的問題提得好，教師應(yīng)給予肯定，給予鼓勵。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。在對結(jié)局指標(biāo)的分析中，以結(jié)局指標(biāo)為因變量，以是否發(fā)生喂養(yǎng)不耐受及其他調(diào)整因素（包括胎齡、出生體質(zhì)量、性別、小于胎齡兒、母親患妊娠期高血壓疾病、母親患妊娠期糖尿病、產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、多胎、應(yīng)用枸櫞酸咖啡因、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒窒息、宮內(nèi)感染、有創(chuàng)機械通氣、中心靜脈置管）為自變量，先進(jìn)行單因素分析，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的自變量再納入多因素分析。采用1:1病例對照匹配對隨訪病例進(jìn)行組間基線資料的匹配。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

符合標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒共612 例，一般資料見表1。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率在住院早產(chǎn)兒中為29.7%（182/612），在VLBW早產(chǎn)兒中為63.2%（134/212）。喂養(yǎng)不耐受的診斷日齡為（2.7±0.9）d，范圍為 1～6 d；消失日齡為（13.2±6.9）d，范圍為4～38 d；持續(xù)時間為（10.5±6.7）d，范圍為2～34 d。

2.2 喂養(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒住院期間結(jié)局指標(biāo)的影響

單因素分析顯示，BPD、貧血、LOS、院內(nèi)感染、電解質(zhì)紊亂、高血糖、ROP、腦白質(zhì)損傷、膽汁淤積在喂養(yǎng)不耐受組的發(fā)生率高于喂養(yǎng)耐受組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與喂養(yǎng)耐受組相比，喂養(yǎng)不耐受組住院時間更長，達(dá)經(jīng)口喂養(yǎng)日齡、達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡、達(dá)出生體質(zhì)量日齡更大，出院體質(zhì)量更小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

將喂養(yǎng)不耐受和其他調(diào)整因素作為自變量，將上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)局指標(biāo)逐一作為因變量，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒出生1 周后貧血（OR=2.13，95%CI：1.29～3.51，P=0.003）、電解質(zhì)紊亂（OR=1.75，95%CI：1.11～2.77，P=0.017）、膽汁淤積（OR=2.14，95%CI：1.21～3.80，P=0.009）的獨立影響因素；喂養(yǎng)不耐受與住院時間延長（β=5.88，P＜0.001）、達(dá)經(jīng)口喂養(yǎng)日齡延遲（β=7.34，P＜0.001）、達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)日齡延遲（β=7.67，P＜0.001）及出院體質(zhì)量增加（β=100.24，P=0.001）有相關(guān)性。

2.3 喂養(yǎng)不耐受對出院后隨訪期間結(jié)局指標(biāo)的 影響

612 例早產(chǎn)兒中300 例在本院兒童保健門診隨診且符合隨訪病例納入標(biāo)準(zhǔn)，其中喂養(yǎng)耐受組208 例，喂養(yǎng)不耐受組92例，將兩組病例的胎齡及出生體質(zhì)量進(jìn)行1:1匹配后，篩選出63對病例（126例）進(jìn)行分析，隨訪年齡范圍為校正月齡3個月21天至6個月18天。兩組間性別比、胎齡、出生體質(zhì)量以及小于胎齡兒比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組住院期間結(jié)局指標(biāo)比較

表3 隨訪病例一般資料

兩組患兒在校正月齡6 個月的體格生長及運動發(fā)育評估比較顯示，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組體格生長及運動發(fā)育遲緩發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

喂養(yǎng)不耐受在早產(chǎn)兒中極為常見，本研究顯示住院早產(chǎn)兒中喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率為29.7%，VLBW早產(chǎn)兒中喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率為63.2%。目前國內(nèi)外有關(guān)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的研究主要聚焦于喂養(yǎng)不耐受的臨床特征、危險因素及治療，少有針對預(yù)后的研究。本研究主要關(guān)注喂養(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒近期結(jié)局的影響。研究的結(jié)局指標(biāo)包括兩方面：住院期間結(jié)局指標(biāo)和隨訪至校正月齡6 個月的隨訪結(jié)局 指標(biāo)。

缺鐵是早產(chǎn)兒發(fā)生貧血的重要原因，補充鐵劑是防治早產(chǎn)兒貧血的重要措施。鐵強化的腸外營養(yǎng)在早產(chǎn)兒中的安全性及有效性缺乏足夠的研究[6]，目前應(yīng)用于早產(chǎn)兒的腸外營養(yǎng)基本是不含鐵的，因此早產(chǎn)兒的鐵攝入主要來源于腸內(nèi)，包括母乳或配方奶中所含的鐵以及口服鐵劑的補充。發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒因為腸內(nèi)喂養(yǎng)建立受阻，攝入的奶量少，且常有腹脹、嘔吐、胃潴留等胃腸道異常而不能耐受口服鐵劑治療，因此喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒更容易發(fā)生貧血。本研究顯示喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒貧血的獨立危險 因素。

本研究還顯示，喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒發(fā)生電解質(zhì)紊亂的獨立危險因素，這可能與早產(chǎn)兒需要接受更長時間的腸外營養(yǎng)相關(guān)。早產(chǎn)兒生后機體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，容易發(fā)生水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，腸內(nèi)營養(yǎng)的攝入更符合早產(chǎn)兒生理需求，可減少電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率。而發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒需要接受很長時間的腸外營養(yǎng)。目前的早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)指南[7]普遍推薦早期高氨基酸高能量的積極營養(yǎng)方案，以滿足早產(chǎn)兒追趕性生長、減少BPD 等并發(fā)癥發(fā)生率及改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后等要求[8]，但是這種積極的營養(yǎng)方案也增加了電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率[9-10]。研究顯示，在接受腸外營養(yǎng)的VLBW 早產(chǎn)兒中電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率達(dá)42.7%[11]。本研究中喂養(yǎng)不耐受組電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率為34.1%。

早產(chǎn)兒發(fā)生的膽汁淤積主要與腸外營養(yǎng)相關(guān)，又稱腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（parenteral nutrition associated choleatasis，PNAC），主要與早產(chǎn)兒胃腸及肝臟功能發(fā)育不成熟有關(guān)。PNAC更常發(fā)生于腸內(nèi)喂養(yǎng)不順利而需要長時間禁食的早產(chǎn)兒，禁食后胃腸道缺少營養(yǎng)物質(zhì)的刺激，胃腸道激素分泌減少，導(dǎo)致膽囊收縮力下降，膽汁的流動性降低而引起膽汁淤積。研究顯示，PNAC 的發(fā)病率與禁食時間長短有關(guān)，禁食時間越長，PNAC發(fā)病率越高[12]。發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒常常需要禁食，且需要較長時間的腸外營養(yǎng)，因此更容易發(fā)生PNAC。Meta分析顯示，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受是膽汁淤積的獨立危險因素[13]，本研究與之結(jié)果一致。

因腸內(nèi)喂養(yǎng)受阻，因此發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡延遲。腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)缺乏會導(dǎo)致胃腸道黏膜萎縮、胃腸激素分泌不足、腸道菌群定植異常等[14]，從而阻礙胃腸功能的成熟，也使得早產(chǎn)兒達(dá)經(jīng)口喂養(yǎng)的日齡延遲。研究顯示，全腸外營養(yǎng)時間延長是導(dǎo)致早產(chǎn)兒經(jīng)口喂養(yǎng)日齡延遲的獨立影響因素[15]。發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒因為住院期間并發(fā)癥增多，達(dá)全腸內(nèi)營養(yǎng)及經(jīng)口喂養(yǎng)的日齡延遲，因此住院時間也較長。

本研究單因素分析顯示，喂養(yǎng)不耐受組早產(chǎn)兒出院體質(zhì)量較喂養(yǎng)耐受組低，而多元線性回歸分析顯示，喂養(yǎng)不耐受是導(dǎo)致早產(chǎn)兒出院體質(zhì)量增加的獨立危險因素，出現(xiàn)了兩者不一致的情況。在統(tǒng)計學(xué)中出現(xiàn)單因素與多因素分析結(jié)果矛盾時以多因素分析結(jié)果為準(zhǔn)[16]。原因是本研究單因素分析僅考慮出院體質(zhì)量這一個因素，因為早產(chǎn)兒出院體質(zhì)量受到包括出生體質(zhì)量在內(nèi)的多個因素影響，喂養(yǎng)不耐受組出生體質(zhì)量顯著低于喂養(yǎng)耐受組，因此導(dǎo)致其出院時體質(zhì)量也較低，而多因素分析在排除出生體質(zhì)量等多種影響因素后顯示喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒出院體質(zhì)量增加的獨立危險因素。因為發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒過渡到經(jīng)口全量喂養(yǎng)的時間更長，住院時間也更長，這些因素均會增加其達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)時的體質(zhì)量。

本研究收集早產(chǎn)兒校正月齡0～1個月、2～3個月、4～6個月的身長、體質(zhì)量、頭圍指標(biāo)，分析顯示，僅在校正月齡0～1 個月喂養(yǎng)不耐受組頭圍生長遲緩的發(fā)生率高于喂養(yǎng)耐受組，而其他時間段的體格生長指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明喂養(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒校正月齡6個月時的體格生長指標(biāo)無顯著影響。分析原因主要有：①早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受主要發(fā)生于生后早期，隨著喂養(yǎng)方式的不斷優(yōu)化及早產(chǎn)兒胃腸功能的逐步成熟，喂養(yǎng)不耐受多在短期內(nèi)得到緩解，因此對早產(chǎn)兒出院以后的體格生長影響不大；②隨著早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理的加強，腸外營養(yǎng)方案也得到了不斷優(yōu)化，即便早期喂養(yǎng)不順利的早產(chǎn)兒也能經(jīng)腸外補充足夠的熱卡及各種營養(yǎng)素，以幫助早產(chǎn)兒達(dá)到較好的體格生長。研究顯示，根據(jù)出院時體格生長指標(biāo)，宮外生長遲緩（extrauterine growth retardation，EUGR）和非EUGR早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，多因素logistic回歸分析顯示喂養(yǎng)不耐受不是早產(chǎn)兒EUGR發(fā)生的危險因素[17]?？梢娢桂B(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒出院時的體格生長無顯著影響，與本研究結(jié)果相似。

本研究以Peabody運動發(fā)育量表（第2版）評估早產(chǎn)兒運動發(fā)育商，結(jié)果顯示，在校正月齡0～2 個月及3～6個月兩組間運動發(fā)育遲緩的發(fā)生率無顯著差異?？梢娢桂B(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒早期的運動發(fā)育無顯著影響。

本研究存在一定的局限性。因為是回顧性研究，存在信息偏倚的可能；另外，在隨訪階段經(jīng)條件匹配后，納入分析的病例數(shù)為126 例，樣本量偏少，因此得到的結(jié)果可能存在一定的局限性。喂養(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒結(jié)局影響是一個全新的課題，目前相關(guān)研究匱乏，有待進(jìn)一步開展更大樣本量的前瞻性的臨床 研究。

綜上所述，喂養(yǎng)不耐受對早產(chǎn)兒住院期間某些結(jié)局指標(biāo)有顯著影響，喂養(yǎng)不耐受導(dǎo)致早產(chǎn)兒腸內(nèi)及經(jīng)口喂養(yǎng)延遲、住院時間延長，增加了早產(chǎn)兒住院期間貧血、電解質(zhì)紊亂、膽汁淤積的發(fā)生率；但對早產(chǎn)兒校正月齡6個月時的體格生長及運動發(fā)育無顯著影響。