盧騰飛 許芹芹 王俊萍,*

1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科 (廣東 深圳 518036)

2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院病理科 (廣東 深圳 518036)

1 一般資料

患者，女，66歲。間斷性胃部不適20余年，加重10d。入院10d前外院電子胃鏡提示：賁門部腫物性質(zhì)待定、慢性淺表性胃炎伴糜爛。病理結(jié)果提示賁門部惡性腫瘤，考慮鱗狀細胞癌，予抑酸、保護胃粘膜對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)。為進一步診治遂來我院。入院?？茩z查：腹部平軟，未見胃型及腸型，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。

全腹部CT平掃+增強所見：胃底-賁門處及胃竇部胃壁局限性不均勻增厚，部分呈結(jié)節(jié)狀突入腔內(nèi)，最厚處約9mm，增強掃描持續(xù)明顯強化；腹膜后腹主動脈周圍、胃小彎旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大直徑約21mm，增強掃描明顯強化(圖1)。

2 討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于分布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的少見腫瘤，近年來其發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，且全身多個部位均可發(fā)生，但是以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)最常見，約占所有NEN的2/3[1-2]。NEN的命名和分類在過去20年進行了多次修訂，目前多采用2010年WHO的消化道NEN的分類標準[3]，此標準將NEN分為三類：(1)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，包括G1(核分裂象＜2/10HPF，Ki-67%≤2%)和G2(2≤核分裂象≤20/10HPF，2%＜Ki-67%≤20%)兩個亞分類；(2)神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，N E C)，主要包括G 3(核分裂象≥2 0/1 0 H P F，K i-6 7%≥20%)亞分類，NEC繼續(xù)依據(jù)腫瘤細胞形態(tài)再分為大細胞性和小細胞性兩類；(3)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)。

MANEC依據(jù)其惡性程度可分為以下三類[4]：(1)高度惡性：主要是指混合性腺癌-NEC；(2)中度惡性：主要是指混合性腺NET、雙重分化性癌；(3)低度惡性：混合性腺瘤-NET。關(guān)于混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生機制尚不清楚，一種假說認為機體腺上皮成分和神經(jīng)內(nèi)分泌成分分別起源于不同的多能干細胞 ；另一種假說則認為這兩種成分起源于同一種多能干細胞，而這種多能干細胞具有多重分化能力[5]。

對于以上三種不同惡性程度的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中高度惡性MANEC的外分泌成分可由腺瘤(絨毛狀瘤、絨毛管狀腺瘤)、腺癌、鱗癌等成分構(gòu)成，內(nèi)分泌成分主要由分化比較差的小、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌成分構(gòu)成，表現(xiàn)為Ki-67標記指數(shù)明顯升高，可高達60%～90%[6]。在食管中，病變主要分布于食管下1/2處[7]；在胃中，病變在分布比較廣，但在胃底體處更多見[8]；而在結(jié)直腸中，左右半結(jié)腸均有分布，但直腸更常見[9]。

圖1 全腹部CT平掃+增強。圖1A：平掃期；圖1B：動脈期。圖2 胃鏡檢查：賁門-胃底見一隆起型腫物，表面結(jié)節(jié)狀及糜爛，大小約15mm×20mm，活檢。圖3病理所見：鏡下：瘤組織位于粘膜固有層，呈巢團狀，梁索狀排列，間質(zhì)血竇較豐富，見兩種形態(tài)細胞，一種細胞較大(A中主要為大細胞)(HE*400倍) ，胞漿較豐富，紅染；另一種細胞體積較小(B中主要為小細胞)，胞漿少，核深染(HE*200倍)。圖4 免疫組化在瘤細胞中的表達。在大細胞中為主要表達CK5/6(圖4A)與P63(圖4B)，小細胞中主要表達SYN(圖4C)與CD56(圖4D)。免疫組化：大細胞CK5/6(+)，P63(+)；小細胞SYN(+)，CD56(+)；Ki67瘤細胞約85%(+)。診斷：(賁門)小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，伴少量低分化鱗狀細胞癌成分。

本例患者的病變從CT及胃鏡檢查結(jié)果看，位于胃底賁門處，屬胃NEC；從組織病理檢查及成分結(jié)果看，腫瘤細胞是由內(nèi)分泌成分和外分泌成分混合構(gòu)成，屬胃MANEC；從免疫組化結(jié)果看，內(nèi)分泌成分主要由分化較差的小細胞NEC構(gòu)成，外分泌成分主要由鱗癌構(gòu)成，屬胃高度惡性MANEC。發(fā)生于胃內(nèi)的MANEC本身非常少見，胃內(nèi)的MANEC多混合腺癌成分，而混合鱗癌成分更是十分罕見。所以，此病人是一例非常罕見的發(fā)生在胃底賁門的混合鱗癌成分的MANEC。對于發(fā)生于消化道的NEN，Williams和Sandler[10]在1963年按照其胚胎來源，分為前腸型、中腸型以及后腸型，食管和胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均屬于前腸型，這可能是出現(xiàn)此罕見病例的原因。

MANEC的診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)、消化道內(nèi)鏡及病理學(xué)等綜合評估，而病理學(xué)診斷可謂是“金標準”。NEN病理報告中需要包含如下內(nèi)容：標本類型；腫瘤部位；腫瘤大小和數(shù)目；腫瘤浸潤深度和范圍；脈管、神經(jīng)累及情況；核分裂象計數(shù)和(或)Ki-67指數(shù)；神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，包括突觸素和CgA，以及其他標志物情況；切緣情況；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(混合性腫瘤需標明哪種成分轉(zhuǎn)移)；最終診斷。MANEC的病理表現(xiàn)：(1)大體標本上，病變呈息肉樣或潰瘍改變，直徑0.5～14cm不等。(2)在組織學(xué)上，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌成分呈彌漫樣或網(wǎng)狀生長，胞漿稀少，胞核呈紡錘型含染色質(zhì)粒；大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌成分胞漿豐富，泡狀核和核仁顯著，呈器管樣、小梁樣或柵欄樣結(jié)構(gòu)[11]。(3)在免疫組化上，主要的免疫組織化學(xué)檢查項目包括：突觸素(Synapsin，Syn)、嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin A，CgA)、神經(jīng)細胞黏附分子(neuron cell adhesion molecule，NCAM)或稱CD56[12]。本例患者的病理學(xué)檢查與上述描述基本吻合，免疫組化在大細胞(主要是鱗癌成分)中主要表達CK5/6與P63，小細胞(主要是內(nèi)分泌成分)中主要表達SYN與CD56，結(jié)合內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查病人診斷高度惡性MANEC成立。

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要的治療方式包括：內(nèi)科治療、內(nèi)鏡下治療、外科手術(shù)治療、核素及介入治療等。目前，單一治療手段已經(jīng)無法給病人帶來最大獲益，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療往往需要多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(MDT)診療模式，并根據(jù)患者的具體情況采取具體的治療方案，這對于推動和規(guī)范胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療具有重要意義[13]。本病例患者因疾病高度惡性，且腹腔淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)切除的機會。同時，病人及家屬放棄放化療等進一步治療的方案。

總之，本例胃底賁門混合性鱗狀細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種惡性程度極高的罕見病例，病理診斷是“金標準”，免疫組化是病理診斷的重要補充及分級標準，CD56、CgA和Syn等標記物聯(lián)合檢測可提高神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷率。此類疾病的預(yù)后與分化程度、是否有遠處轉(zhuǎn)移、病變位置等密切相關(guān)。本病例患者神經(jīng)內(nèi)分泌癌分化差、高度惡性、有遠處轉(zhuǎn)移，所以預(yù)后極差。