■本刊記者 陳一竹

世界之小，如一村落。無(wú)論何處，若是病毒性疾病研究失之毫厘，為這一疏忽買單的將會(huì)是全人類。

——喬舒亞·萊德伯格（諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）

疫苗的研制與改進(jìn)是一部人類的史詩(shī)，也是科學(xué)與工業(yè)的傳奇。人類一步步攻克了天花、狂犬病、脊髓灰質(zhì)炎、乙肝、黃熱病……疫苗是如何誕生的？又是如何發(fā)展的？本期“頭條”帶您走近疫苗的世界。

中國(guó)與天花種痘法

天花這種古老的疾病已與人類共存多年，且范圍遍布全球。中國(guó)古代有關(guān)天花的最早記載可追溯到東漢建武年間，由印度經(jīng)越南傳入中國(guó)。

葛洪的《肘后備急方》一書中提到了最早的天花治療方法“若初覺便作瓜蒂赤豆散吹鼻中”，也就是鼻苗接種法：在鼻中吹入干燥的天花瘡痂材料。

據(jù)考證，種痘治療天花這種方法在明代盛行，在宋、元、明時(shí)期就已經(jīng)有關(guān)于痘癥的專書大量存在，這與當(dāng)年天花的大規(guī)模流行相關(guān)。

在清代，甚至連順治皇帝都是因感染天花而亡，年僅23 歲。順治皇帝的兒子康熙皇帝此后大力提倡人痘接種，康熙皇帝在《庭訓(xùn)格言》中描述了自己倡導(dǎo)種痘的經(jīng)歷和效果：“國(guó)初人多畏出痘。至朕得種痘方，諸子女及爾等子女，皆以種痘得無(wú)恙。今邊外四十九旗以及喀爾喀諸藩,俱命種痘。凡所種皆得善愈。嘗記初種時(shí)，年老人尚以為怪，朕堅(jiān)意為之，遂全此千萬(wàn)人之生者，豈偶然耶？”從此種痘術(shù)得到提倡和推廣，并先后為醫(yī)書所記述。

愛德華·琴納與牛痘

愛德華·琴納是一名英國(guó)醫(yī)生，常年在鄉(xiāng)間行醫(yī)。在行醫(yī)過程中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇妙的現(xiàn)象，擠奶女工似乎很少感染天花。琴納猜想，也許是因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間接觸牛群的原因。牛痘是發(fā)生在牛身上的一種傳染病，是由牛的天花病毒引起的急性感染，它的癥狀通常是在母牛的乳房部位出現(xiàn)局部潰瘍，人也會(huì)被牛痘所感染，但人類感染后癥狀十分輕微。也許牛痘與防治天花有著什么聯(lián)系，為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，琴納進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)：他從感染了牛痘的擠奶工手上的牛痘痘痂中取出了一些膿液，接種給了一個(gè)8 歲男孩。男孩出現(xiàn)了輕微的感染癥狀，隨之痊愈。不就，琴納又為男孩接種了天花病毒，男孩奇跡般地沒有發(fā)病。這個(gè)實(shí)驗(yàn)在后來(lái)被認(rèn)為是免疫學(xué)的基礎(chǔ)。

“疫苗”這個(gè)詞第一次出現(xiàn)，英文“vaccine”的詞源正是來(lái)自于拉丁文的“vacca（母牛）”。但是琴納實(shí)驗(yàn)的時(shí)期，微生物學(xué)還未出現(xiàn)，因此當(dāng)時(shí)無(wú)法站在十分科學(xué)的角度對(duì)其試驗(yàn)成果進(jìn)行深入研究。

從古代中國(guó)，到英國(guó)的琴納，再到1977 年，世界衛(wèi)生組織宣告，天花被徹底滅絕，這堪稱疫苗史上最輝煌的一頁(yè)。

路易·巴斯德與微生物學(xué)

19 世紀(jì)末是微生物學(xué)的輝煌時(shí)期。說(shuō)起巴斯德，不得不提到他發(fā)明的“巴氏滅菌法”，我們?cè)诔兄锌少?gòu)買到的鮮奶，大都是經(jīng)過巴氏滅菌法處理過的。巴斯德發(fā)現(xiàn)，空氣中存在著無(wú)數(shù)肉眼不可見的微生物，巴氏滅菌法就是通過將牛奶加熱到一定溫度，從而殺死其中的微生物。除了巴氏滅菌法，巴斯德還通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：特定的病原體會(huì)造成特定的疾病，也就是“微生物致病理論”。從此，微生物學(xué)成為一門科學(xué)，進(jìn)入黃金時(shí)期——

1879 年，霍亂疫苗誕生；

1881 年，炭疽疫苗誕生；

1882 年，狂犬病疫苗誕生；

1890 年，抗破傷風(fēng)疫苗誕生，白喉疫苗誕生；

1896 年，傷寒熱疫苗誕生；

1897 年，抗鼠疫疫苗誕生；

1921 年，結(jié)核病疫苗（卡介苗）誕生；

1926 年，抗百日咳疫苗誕生；

1927 年，抗結(jié)核疫苗誕生；

1937 年，黃熱病疫苗誕生；

……

2006 年，研發(fā)了近十年的宮頸癌HPV 預(yù)防疫苗獲得FDA 批準(zhǔn)，由美國(guó)制藥公司默克公司以“加德西”（Gardasil）商標(biāo)上市；2007 年，英國(guó)制藥公司葛蘭素史克向美國(guó)申請(qǐng)批準(zhǔn)名為“希瑞適”（Cervarix）的HPV 疫苗；2014 年12 月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了九價(jià)加德西疫苗（Gardasil 9），旨在保護(hù)9到26 歲的女性和9 到15 歲的男性免受9 種HPV 毒株的感染。2016 年7 月，希瑞適成為中國(guó)首個(gè)獲批的HPV 疫苗。

再到2021 年的今天，一個(gè)全球獨(dú)創(chuàng)、被譽(yù)為“重磅炸彈”級(jí)的疫苗——“口服幽門螺桿菌基因工程活菌載體疫苗”即將由我國(guó)生物制藥企業(yè)“山西康寶生物制藥股份有限公司”生產(chǎn)上市，該疫苗目前已獲得國(guó)家藥監(jiān)總局藥物臨床批件。

路易·巴斯德與狂犬病疫苗

狂犬病疫苗可以說(shuō)是巴斯德最偉大的成就之一。我們知道，狂犬病是一種十分可怕的傳染病，人被感染后致死率為100%。在19 世紀(jì)的法國(guó)，狂犬病每年會(huì)奪走數(shù)以百計(jì)的生命，由于當(dāng)年沒有可靠的預(yù)防及治療方法，人們只能使用燒紅的鐵棍烙燙傷口來(lái)試圖對(duì)抗狂犬病。

當(dāng)時(shí)的歐洲人相信，高溫和火焰可以凈化一切事物。放在今天來(lái)看，這樣原始、粗暴的作法并不能治療狂犬病，反會(huì)加速患者的死亡。

1880 年底，一位獸醫(yī)詢問巴斯德：“能不能利用病犬的唾液制成狂犬疫苗呢？”巴斯德和助理們經(jīng)過思考后決定進(jìn)行試驗(yàn)，他們采集了狂犬的唾液，然后注射到健康犬只的大腦中，不久，健康犬只發(fā)病死亡。

經(jīng)過無(wú)數(shù)次的試驗(yàn)后，巴斯德發(fā)現(xiàn)，狂犬病病毒應(yīng)該都集中于神經(jīng)系統(tǒng)。因此提出一個(gè)大膽猜想：從患狂犬病死亡的兔子身上取出一小段脊髓，懸掛在一支無(wú)菌燒瓶中，使其干燥，看它是否有致命危險(xiǎn)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)過干燥的脊髓是致命的，經(jīng)過干燥的脊髓，則沒那么致命。

于是他把干燥的脊髓組織磨碎后加水制成疫苗，注射到犬只腦中，再讓打過疫苗的狗接觸致命病毒，發(fā)現(xiàn)接種了疫苗的狗，即使腦中被注入狂犬病毒也并不會(huì)發(fā)病，狂犬疫苗成功問世。

1885 年，一位絕望的母親，帶著被狂犬咬傷的9 歲兒子約瑟芬來(lái)到巴斯德實(shí)驗(yàn)室。為了救治可憐的男孩，巴斯德決定為約瑟芬打下人類史上第一針狂犬疫苗。在之后的10 天中，巴斯德共計(jì)為男孩注射了十幾針不同毒性的疫苗。這個(gè)男孩后來(lái)成功的活了下來(lái)。

小兒麻痹癥（脊髓灰質(zhì)炎）疫苗

20 世紀(jì)初，在最先進(jìn)的顯微鏡下也無(wú)法觀測(cè)到病毒，因?yàn)樗麄兊拇笮”燃?xì)菌還小得多。不過當(dāng)時(shí)已有技術(shù)可對(duì)病毒進(jìn)行分離，脊髓灰質(zhì)炎病毒就是在1908 年被分離出來(lái)的。從20 世紀(jì)初到50 年代，小兒麻痹癥在美國(guó)不斷地大規(guī)模爆發(fā)，成千上萬(wàn)的兒童因此致殘致死。雖然距離病毒被分離出已經(jīng)有40 多年，可是人們?nèi)匀粚?duì)這種病毒束手無(wú)策。

據(jù)分析，當(dāng)時(shí)疫苗遲遲沒有問世的根本原因在于該領(lǐng)域未形成合作趨勢(shì)，許多研究者都是以單打獨(dú)斗為主。為結(jié)束這樣的局面，美國(guó)國(guó)家小兒麻痹基金會(huì)付出很大努力。在基金會(huì)的統(tǒng)籌和支持下，病毒分類、體外培養(yǎng)等瑣碎而艱巨的任務(wù)相繼由不同團(tuán)隊(duì)完成。如今，這種疾病也即將成為繼天花之后第二種被根除的傳染病。

疫苗與群體免疫

人類為什么必須要接種疫苗呢？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是通過接觸少量病菌，讓接種疫苗的人獲得免疫力，從而抵御日后可能受到的疾病侵?jǐn)_。從更根本的角度來(lái)看，疫苗接種不僅僅是個(gè)人的選擇，還涉及到倫理道德問題。在人類群體中，疫苗接種比率達(dá)到一定高度之后，才可能形成人群免疫力，從而預(yù)防傳染病大規(guī)模流行，消滅某種病毒。如果部分人群選擇拒絕接種，那么群體免疫是不可能實(shí)現(xiàn)的。如果因?yàn)榉N種流言、疑惑而拒絕接種疫苗，終將害人害己。

疫苗可以說(shuō)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最偉大的發(fā)明之一了，各種疫苗挽救的生命不可計(jì)數(shù)。由于流言和不負(fù)責(zé)任的媒體報(bào)道，英國(guó)和日本都出現(xiàn)過疫苗接種率大幅下降的事件，后果就是百日咳、麻疹等發(fā)病率上升，形成疫情，甚至造成死亡。

群體免疫與疫苗保護(hù)效力、疫苗接種率呈正比。傳染病的傳染力越強(qiáng)，需要越高的群體免疫。通過新冠病毒傳播能力值和相關(guān)公式可以計(jì)算出群體免疫形成，也就是免疫屏障形成需要的接種率。 據(jù)研究，形成群體免疫需要有75%～80%的人具有抵抗病毒的能力。但是幾乎所有疫苗的保護(hù)率都達(dá)不到100%，要想建立群體免疫屏障，需要接種更多人群。

不斷被縮短的疫苗開發(fā)時(shí)間

當(dāng)傳染性疾病出現(xiàn)時(shí)，人類必須迅速進(jìn)行應(yīng)對(duì)。雖然疫苗不是唯一可用來(lái)解決傳染病的工具，但目前來(lái)看是效率最高的。由于新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，疫苗開發(fā)過程也在不斷被縮短。我們可以看到，2003 年SARS 流行后20 個(gè)月內(nèi)就研制出了疫苗，并準(zhǔn)備好用于1 期臨床實(shí)驗(yàn)；而2016 年Zika 病毒流行后3 個(gè)月就研制出了疫苗。2020年新型冠狀病毒大流行，在全球造成難以估計(jì)的影響，在2020 年3 月11 日世衛(wèi)組織宣布新冠肺炎為大流行時(shí)，至少有37 個(gè)生物技術(shù)公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的團(tuán)隊(duì)正在研究候選疫苗，這些候選疫苗包括減毒活疫苗、滅活疫苗、DNA、信使RNA、病毒載體和基于spike 蛋白的疫苗。

從目前來(lái)看，疫苗仍然是預(yù)防傳染病和改善全球健康的最有效工具。過去幾十年間疫苗取得的成績(jī)有目共睹，在使用疫苗方面取得了巨大成功，包括消滅天花和控制兒童疾病，如麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹和小兒麻痹癥。對(duì)免疫系統(tǒng)在細(xì)胞和分子水平上的功能的新見解，使得新疫苗的快速研發(fā)成為可能。在新冠疫情形勢(shì)仍然嚴(yán)峻的今天，疫苗已成為我們打敗病毒的關(guān)鍵，接種疫苗，人人有責(zé)。我們期盼著，不久的將來(lái)，迎接新生的那一天。