何亞莉,強依凡

陜西省寶雞市中心醫(yī)院：1.藥劑科；2.藥品供應(yīng)科，陜西寶雞 721008

白血病是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，在兒童中主要是急性淋巴細(xì)胞白血病，該型白血病白細(xì)胞自我更新快，存在白細(xì)胞增殖失控、分化障礙及凋亡抑制等生物學(xué)特點。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療上以化療為主，但化療藥物缺乏特異性，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時也對人體正常組織造成了損傷，導(dǎo)致患兒免疫功能降低，且化療后往往出現(xiàn)較多并發(fā)癥，如骨髓抑制、凝血功能障礙、白細(xì)胞減少等。這不僅影響療效，還會因凝血功能障礙誘發(fā)出血或高凝狀態(tài)，增加病死率[1]。單純化療的干預(yù)效果不甚理想。近年來，臨床報道證實，中醫(yī)藥在抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高機體免疫功能，逆轉(zhuǎn)耐藥，誘導(dǎo)分化等方面具有較好的效果[2]。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)，部分中藥含多種活性成分，且具有抗癌作用，作用靶點多，可協(xié)同化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞[3]。臨床上針對化療后患兒多見“脾腎虧虛”的表現(xiàn)，提倡重在健脾益腎、益氣養(yǎng)血生髓。本研究結(jié)合多年臨床實踐經(jīng)驗，著重觀察本院經(jīng)驗方——健脾益腎生髓方對白血病患兒化療后的效果，旨在為白血病患兒化療后并發(fā)癥的防治提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年5月至2019年5月本院收治的126例白血病患兒，按照隨機數(shù)字表法分為單純化療組、綜合治療組，每組63例。單純化療組中男28例，女35例；平均年齡(10.4±1.2)歲；發(fā)病至入院治療時間為(5.1±1.1)周；疾病類型：急性淋巴細(xì)胞白血病49例，急性非淋巴細(xì)胞白血病14例。綜合治療組中男30例，女33例；平均年齡(10.6±1.1)歲；發(fā)病至入院治療時間為(5.3±1.3)周；疾病類型：急性淋巴細(xì)胞白血病51例，急性非淋巴細(xì)胞白血病12例。兩組患兒在性別、年齡、疾病類型等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合外周血象、骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)染色體核型檢測明確診斷?；純嚎梢姲l(fā)熱、乏力、面色蒼白、出血，以及脾、肝、淋巴結(jié)等浸潤表現(xiàn)，白細(xì)胞計數(shù)(WBC)增高、減少或正常，血小板計數(shù)(PLT)減少，紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平(Hb)降低，骨髓涂片中有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次確診患兒；符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在16歲以下；均不存在化療禁忌證；未伴發(fā)其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；對本次試驗藥物過敏或不耐受者；合并嚴(yán)重全身感染者；合并肝腎功能不全等器質(zhì)性病癥者；合并其他惡性腫瘤者。所有患兒家長均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法 單純化療組根據(jù)疾病類型選擇化療方案：急性非淋巴細(xì)胞白血病采用DA方案，即柔紅霉素和阿糖胞苷；急性淋巴細(xì)胞白血病則采用長春新堿+左旋門冬酰胺酶+強的松+柔紅霉素治療。另外根據(jù)患兒病情對癥處理：應(yīng)用碳酸氫鈉清潔口腔，定期監(jiān)測血象；對WBC過低者采用人類白細(xì)胞刺激因子治療；對貧血患兒根據(jù)貧血程度選擇口服藥物或輸血處理。另行護胃、護肝等治療，連續(xù)治療2周。

綜合治療組在對照組基礎(chǔ)上加用健脾益腎生髓方治療。藥物組成：黃芪30 g、黨參20 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、當(dāng)歸10 g、牛骨髓20 g、補骨脂10 g、杜仲10 g、仙靈脾10 g、枸杞15 g、龜板膠15 g、菟絲子10 g、黃精10 g、陳皮10 g、山楂10 g、神曲10 g、炒麥芽10 g、雞內(nèi)金10 g、甘草6 g。以上取汁200 mL分早、晚2次服完，每日1劑，連續(xù)服用2周。所有藥物均來源于本院中藥房，由煎煮室同一專業(yè)人員進行統(tǒng)一代煎。

1.3觀察指標(biāo) 治療2周后結(jié)束本次試驗。分別在治療前和治療后(治療2周結(jié)束后次日)空腹抽取兩組患兒肘前靜脈血，采用全自動生化儀(德國Siemens公司ADVIA2400型)及配套試劑測定肝腎功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)]水平。觀察兩組治療前后凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]及外周血象(Hb、PLT、WBC)變化情況。采用流式細(xì)胞分析儀檢測兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較 兩組治療后的ALT、AST、BUN、Scr水平明顯低于治療前，且治療后綜合治療組ALT、AST、BUN、Scr水平低于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后血象和凝血功能指標(biāo)比較 兩組治療后的WBC、APTT、PT、TT、FIB水平比較治療前明顯下降，而Hb、PLT水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后綜合治療組以上指標(biāo)明顯優(yōu)于單純化療組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較 單純化療組治療前后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，綜合治療組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平較治療前明顯升高，CD8+水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且以上指標(biāo)水平明顯優(yōu)于治療后的單純化療組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后血象和凝血功能指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將白血病患者化療后的身體狀態(tài)歸屬于“虛勞”“血虛”，認(rèn)為化療為火熱毒邪，易耗氣傷津，化療日久則傷陰耗氣，以致肺、脾、腎氣陰兩虛，其中以脾、腎兩臟為主。腎為先天之本，脾胃為后天之本，脾氣虛弱則氣血生化乏源[4]。健脾益腎對白血病患者化療后的身體恢復(fù)意義重大。

本方中，以黃芪、牛骨髓為君藥，其中黃芪補中益氣活血，牛骨髓補中益氣、補腎填髓。本方以黨參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、補骨脂、杜仲、仙靈脾、枸杞、龜板膠、菟絲子、黃精為臣藥。其中黨參補中益氣健脾；白術(shù)、茯苓健脾益氣；當(dāng)歸補血活血；余藥均為補腎健脾常用藥物，且枸杞補虛益腎，龜板膠滋陰潛陽，菟絲子養(yǎng)肝明目益精[5]。本方以陳皮、山楂、神曲、炒麥芽、雞內(nèi)金為佐藥，這些藥物均是臨床上健脾開胃的藥物。陳皮燥濕理氣，山楂、神曲行氣健脾養(yǎng)胃，炒麥芽補而不滯且能消食健脾。以甘草為使藥，兼有補氣、調(diào)和諸藥的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為：黃芪能促進紅細(xì)胞生成，且能增強機體免疫力，有抗衰老、抗應(yīng)激反應(yīng)等作用[6]；當(dāng)歸能促進骨髓和脾臟的造血功能，有抗腫瘤和促進免疫功能的作用；杜仲、菟絲子等補腎藥物的有效成分具有抗腫瘤、抗衰老及清除氧自由基等作用[7]；而龜板膠則有造血、增強機體免疫力等作用。多項研究指出，補血活血藥物能促進骨髓造血，促進血小板和中性粒細(xì)胞生成，可糾正出血和貧血，預(yù)防感染發(fā)生[8]。而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出發(fā)，肝和脾臟是生成凝血因子的重要場所，而腫瘤細(xì)胞浸潤內(nèi)臟后則會促使凝血因子合成減少，加重血小板破壞，而補腎中藥能促進骨髓紅系造血祖細(xì)胞增殖、分化，從而改善凝血功能。

本研究結(jié)果顯示，治療后綜合治療組肝腎功能損害更小，且能糾正貧血，機體凝血功能在一定程度上得以恢復(fù)。其原因是健脾益腎方能促進骨髓紅系造血祖細(xì)胞增殖、分化，增加血小板數(shù)量，抑制炎癥細(xì)胞浸潤血管壁，且能增強機體的免疫功能，一定程度上發(fā)揮保護肝腎的作用[9]。文獻[10]指出，T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療過程中起關(guān)鍵作用，CD4+可特異性抗細(xì)胞毒作用，而CD4+/CD8+則是維持機體免疫環(huán)境穩(wěn)定的重要指標(biāo)，NK細(xì)胞作為起免疫監(jiān)視作用的主要細(xì)胞，其活化水平體現(xiàn)出了機體殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后綜合治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平較治療前明顯升高，CD8+水平較治療前明顯下降。這說明該方能增強機體免疫力，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

綜上所述，健脾益腎生髓方輔助白血病化療，能減輕肝腎功能損傷，糾正凝血功能障礙，且能提高機體免疫力，故可作為臨床上小兒白細(xì)胞化療后的常規(guī)治療方案之一。