張?jiān)坪?鄧夢(mèng)華 馬明遠(yuǎn)

佛山市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 佛山 528000

膿毒癥(Sepsis)指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，是引起多器官功能障礙(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)最主要的病理學(xué)基礎(chǔ)和根本原因，而促炎與抑炎失衡是Sepsis發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)和病理基礎(chǔ)[1]。醫(yī)學(xué)界一直致力于研究有效的治療手段，然而Sepsis死亡的絕對(duì)數(shù)字仍呈上升趨勢(shì)，已成為臨床急危重病患者死亡的主要原因之一[2]。Sepsis在中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有相關(guān)病名記載，由于其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，故多將Sepsis歸入“熱病”范疇。劉清泉教授[3]認(rèn)為熱毒內(nèi)盛是膿毒癥的重要發(fā)病基礎(chǔ)，應(yīng)用血必凈注射液治療Sepsis熱毒型患者具有良好的療效[4]。中醫(yī)的熱毒病機(jī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)Sepsis的炎癥失調(diào)機(jī)制理論相吻合，如何控制炎癥成為阻止Sepsis進(jìn)展、防止器官功能損傷的關(guān)鍵。戴琳琳[5]研究表明，血必凈注射液可有效調(diào)控Sepsis患者的炎性細(xì)胞因子。亞低溫治療(Mild hypothermia therapy,MHT)具有良好的抑制炎性反應(yīng)的作用，被廣泛應(yīng)用于心肺復(fù)蘇和腦血管意外患者[6-8]。本研究通過(guò)中成藥血必凈注射液聯(lián)合MHT的中西醫(yī)結(jié)合治療Sepsis熱毒型患者，檢測(cè)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-10，評(píng)估血必凈注射液聯(lián)合MHT的炎癥調(diào)控作用，為Sepsis的治療提供有效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2016年1月至2019年12月入住佛山市中醫(yī)院ICU被診斷為Sepsis熱毒型的患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)的病例86例，采用數(shù)字表隨機(jī)分組法分為對(duì)照組(42例)和觀察組(44例)。對(duì)照組男24例，女18例，年齡23～75歲，平均年齡(63.24±11.86)歲，基礎(chǔ)疾病(糖尿病11例、高血壓12例、慢性阻塞性肺疾病13例、中風(fēng)病4例，其它2例)，病程1～40 d，平均病程(9.46±8.78)d，APACHEII評(píng)分13～32分，平均(20.33±4.97)分;觀察組男25例，女19例，年齡27～78歲，平均年齡(65.99±12.23)歲，基礎(chǔ)疾病(糖尿病14例、高血壓12例、慢性阻塞性肺疾病9例、中風(fēng)病5例，其它4例)，病程1～32 d，平均(9.95±7.64)d，APACHEII評(píng)分12～37分，平均(21.57±5.68)分。兩組在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成、平均病程和APACHEII評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①存在明確感染；②因感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：具有高熱、大汗出、大渴飲冷、頭痛、喘息氣粗、小便短赤、大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅絳，苔黃，脈沉數(shù)等熱毒內(nèi)盛表現(xiàn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合Sepsis中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③住ICU時(shí)間≥5d；④佛山市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，征得患者及其家屬同意，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重出凝血功能障礙，DIC；②自身免疫性疾病，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑；③惡性腫瘤；④未能按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)完成研究者，或數(shù)據(jù)不完整者。

1.4 方法 對(duì)照組按照2012年SSC國(guó)際Sepsis指南進(jìn)行集束化治療，予抗感染、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、控制血糖及對(duì)癥處理，以上治療方案持續(xù)至患者轉(zhuǎn)出ICU或死亡；同時(shí)，應(yīng)用靜脈低溫輸液裝置[10](國(guó)家實(shí)用新型專利，ZL 2014 2 0070586.4)持續(xù)滴注冰凍液體及冰敷等物理降溫方式，將患者體溫控制在33～35 ℃(充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜降低寒戰(zhàn)發(fā)生率)，48 h后緩慢復(fù)溫至正常范圍。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，靜滴血必凈注射液(廠家：紅日藥業(yè)，規(guī)格10 mL/支;批號(hào)：20160023、20170116、2018125)，藥物使用方法：0.9%氯化鈉注射液100 mL+血必凈注射液50 mL靜脈滴注，每日2次，連續(xù)治療5 d。兩組總的療程統(tǒng)一為5 d。

1.5 觀察指標(biāo) 評(píng)估治療前及治療5 d后兩組SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分，并檢測(cè)凝血指標(biāo)(FbgC、APTT)，血清TNF-α、IL-6和IL-10水平(采用ELISA法，試劑盒美國(guó)R&D公司生產(chǎn))。統(tǒng)計(jì)兩組ICU住院時(shí)間和28 d死亡率。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血功能及出血事件比較 兩組治療前后的FgbC比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對(duì)照組治療后的APTT較治療前顯著延長(zhǎng)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。觀察組治療后的APTT較治療前及對(duì)照組縮短，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。在出血事件發(fā)生率方面，對(duì)照組出現(xiàn)1例上消化道出血和1例鼻腔粘膜出血，觀察組出現(xiàn)1例上消化道出血，兩組結(jié)果比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后凝血功能及出血事件發(fā)生率比較

2.2 兩組治療前后的炎性細(xì)胞因子水平比較 兩組治療前炎性細(xì)胞因子比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后的炎性細(xì)胞因子水平均有明顯降低，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組治療后的TNF-α、IL-6和IL-10水平顯著下降，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后的炎性細(xì)胞因子水平比較

2.3 兩組治療前后的APACHEII評(píng)分比較 兩組治療后的SOFA評(píng)分和APACHEII評(píng)分均較治療前下降，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組治療后的SOFA評(píng)分和APACHEII評(píng)分顯著下降，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后SOFA和APACHEII評(píng)分比較 (分,

2.4 兩組ICU住院時(shí)間及28 d死亡率比較 兩組在ICU住院時(shí)間和28 d死亡率比較中，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組ICU住院時(shí)間及28 d死亡率比較

3 討論

Sepsis發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，早期研究認(rèn)為，過(guò)度失控的全身性炎性反應(yīng)是Sepsis的根本病理特征，進(jìn)展為MODS引起Sepsis患者死亡的主要原因[11]。Sepsis時(shí)，TNF-α、IL-6、IL-10等炎性細(xì)胞因子表達(dá)的升高，參與機(jī)體的炎性反應(yīng)過(guò)程，表現(xiàn)為SIRS。隨著對(duì)Sepsis機(jī)制研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)Sepsis的發(fā)生發(fā)展不僅是單一的炎癥反應(yīng)，同時(shí)與免疫機(jī)制密切相關(guān)[12-13]。在中醫(yī)學(xué)中尚無(wú)與膿毒癥相對(duì)應(yīng)的病名，中醫(yī)認(rèn)為“正虛毒損，絡(luò)脈閉阻”是Sepsis基本病機(jī)，由于絡(luò)脈氣血營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，成為次級(jí)病機(jī)，進(jìn)而令各臟器受邪而損傷。有學(xué)者提出了對(duì)嚴(yán)重Sepsis“細(xì)菌-毒素-炎性介質(zhì)”并治的學(xué)說(shuō)，許多醫(yī)家圍繞“凝血功能障礙-血瘀證-活血化瘀”體系深入觀察和研究Sepsis，認(rèn)為瘀血在Sepsis的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[14]。

MHT是通過(guò)物理或藥物的方法將患者的體溫降低到33～35℃而達(dá)到治療目的一種治療措施，其作用機(jī)理包括：①降低組織能量代謝[15]；②減輕組織水腫，抑制有害物質(zhì)的釋放[16-17]；③抑制氧自由基[18]等。李鴻煒等[19]研究發(fā)現(xiàn)采用MHT方法治療重型顱腦損傷術(shù)后降低炎性細(xì)胞因子水平、改善凝血功能、改善氧化應(yīng)激作用，從而改善患者預(yù)后。劉春峰等[20]研究指出MHT通過(guò)減緩Sepsis大鼠肝組織能量的消耗和肺組織TNF-α mRNA的表達(dá)，體現(xiàn)出臟器的保護(hù)作用，可作為防治Sepsis的一種新方法。由于部分Sepsis患者存在凝血功能障礙，MHT有可能導(dǎo)致凝血功能紊亂，甚至增加出血風(fēng)險(xiǎn)[21-22]，故影響著MHT的臨床應(yīng)用與推廣。

血必凈注射液是以清代醫(yī)家王清任之血府逐瘀湯為底方，由紅花、川芎、丹參、赤芍、當(dāng)歸等中藥材的提取物制成，主要成分為紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素等。其中，紅花，性味辛溫，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛之功。紅花的現(xiàn)代藥理研究[23]顯示，可有效抑制血小板聚集，改善血液流變學(xué)，加快微血流速度。川芎，為氣中之血藥，其性味辛溫，具有行氣活血止痛的作用?，F(xiàn)代藥理研究[24]表明，川芎通過(guò)調(diào)節(jié)循環(huán)血中的血栓素 A2(TXA2)與前列環(huán)素(PGI2)水平，從而有效抑制血小板聚集與激活，以發(fā)揮活血化瘀的作用?！侗静輩R言》謂：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也?！钡⑿晕犊?、微寒，醫(yī)家稱之為治瘀要藥，其化學(xué)成分丹參素具有顯著改善血液流變學(xué)的作用[25]。當(dāng)歸、赤芍等亦具有活血化瘀的作用，通過(guò)抑制由內(nèi)毒素介導(dǎo)的TNF-α的釋放，起到防治膿毒癥的作用[26-27]。故血必凈注射液具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪的作用，可以拮抗內(nèi)毒素并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)(TNF-α)失控釋放，調(diào)節(jié)免疫，改善微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮等多重功效。研究[28]表明，血必凈對(duì)Sepsis具有抑制炎癥、器官保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、改善凝血功能及降低死亡率的作用。

本研究顯示，觀察組治療后的凝血指標(biāo)APTT較對(duì)照組的明顯縮短，證實(shí)血必凈注射液通過(guò)清熱解毒之功改善Sepsis患者凝血功能的作用，從而降低MHT治療帶來(lái)的凝血功能影響，與何淑寅[29]的研究相符。觀察組治療后的TNF-α、IL-6和IL-10水平低于對(duì)照組，提示血必凈注射液聯(lián)合MHT的中西醫(yī)結(jié)合治療抗炎效果明顯好于單純西醫(yī)治療，且中成藥血必凈注射液起到調(diào)控炎性細(xì)胞因子的作用，從而改善膿毒癥患者的預(yù)后[30]。通過(guò)血必凈注射液聯(lián)合MHT措施可明顯降低SOFA評(píng)分和APACHEII評(píng)分，提示其可改善臨床癥狀及病情，保護(hù)Sepsis患者的器官功能。兩組的ICU住院時(shí)間和28 d死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與Sepsis患者病情復(fù)雜，樣本量偏少有關(guān)，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療Sepsis(熱毒型)患者可降低患者的炎癥反應(yīng)，保護(hù)Sepsis(熱毒型)患者的器官功能。本研究為中西醫(yī)結(jié)合救治Sepsis患者提供一定的思路和參考。