鄧新同，陳麗，劉麗萍

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院 ，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

0 引言

宮頸癌嚴(yán)重威脅女性身心健康，其預(yù)后較差，但發(fā)展緩慢，如果能及時發(fā)現(xiàn)癌前病變并及時診治，可有效降低宮頸癌的發(fā)病率，延長患者生存期。近年來，宮頸癌發(fā)病年輕化趨勢越來越明顯。據(jù)統(tǒng)計，2018年在全球范圍內(nèi)新增宮頸癌患者的人數(shù)為五十多萬，而死亡人數(shù)達(dá)到30多萬[1]。經(jīng)多項研究證實，高危型人乳頭瘤病毒( high risk-human papilloma virus，HR-HPV)持續(xù)感染是促成子宮頸癌的必要條件。其中16/18亞型又稱極高危型HPV，其分別占全球?qū)m頸癌病例的55%-60%、10%-15%[2]。

大約80%女性在一生中感染過HPV，但絕大部分都會被自身免疫系統(tǒng)清除，只有一小部分會持續(xù)存在，如果持續(xù)存在的這不部分不被及時發(fā)現(xiàn)并治療，則可能發(fā)展成宮頸癌前病變甚至是宮頸癌。高級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(cervical squamous intraepithelial lesion，SIL)被視為癌前病變，從HSIL發(fā)展到宮頸癌需要十幾年時間，如早期治療，可以有效降低宮頸癌發(fā)病率。由于HPV病毒存在多種亞型，且不同亞型之間沒有交叉抗體，所以容易引起HPV的多重亞型感染[3]。近年來，有關(guān)HPV多重高危亞型感染是否促進(jìn)宮頸病變的進(jìn)展的研究日益增多，但目前并無一致結(jié)論。陳雪[4]等人的研究認(rèn)為，與單一高危感染相比，高低?；旌细腥静⒉辉黾訉m頸病變的風(fēng)險，但多重高危型HPV感染促進(jìn)宮頸病變的進(jìn)展。但也有部分學(xué)者認(rèn)為HPV多重感染并不增加宮頸病變的嚴(yán)重程度，只是造成宮頸低級別的癌前病變[5]，臨床中還應(yīng)把重點放在HPV的感染類型而不是感染型別的多寡上。這說明，對HPV多重亞型混合感染對宮頸病變影響的研究是有必要的。針對以上問題，本課題旨在研究HPV多重亞型混合感染與單一高危感染相比對宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生的影響，并單獨研究HPV16/18型單一及多重感染致宮頸病變規(guī)律。研究相應(yīng)的管理模式，以指導(dǎo)臨床中對對相關(guān)感染情況的處理，以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療宮頸癌前病變，減少宮頸癌發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2018年10月至2019年10月就診于保定市第一中心醫(yī)院婦科門診行宮頸癌篩查，其中HR-HPV陽性且行陰道鏡下宮頸活檢的278例患者為研究對象。按高危型HPV感染情況分為三組：A組：單一型高危HPV感染(158例)；B組：多重高危型HPV感染(94例)；C組：高危-低?；旌闲虷PV感染(26例)。三組平均年齡分別為(42.20±1.22)歲、(40.88±13.38)歲、(39.50±11.27)歲，三組患者平均年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。三組基本情況比較(包括吸煙史、婚育史、家族史、既往史)無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

宮頸病變情況以宮頸陰道鏡下活檢結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。病變程度按由輕到重分為：未見上皮內(nèi)病變(NILM)及宮頸炎癥、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)和宮頸鱗狀細(xì)胞癌(SCC)。

1.2 檢測方法

1.2.1 宮頸脫落細(xì)胞學(xué)(TCT)、HPV檢測

受檢者非月經(jīng)期，檢查前1天無性生活及陰道沖洗、陰道上藥操作，無菌棉球清理宮頸表面分泌物，專用采樣刷深入宮頸口1-1.5cm處，順時針旋轉(zhuǎn)采樣刷3-5圈采集標(biāo)本后立即放入固定液并送往病理科檢測。順序為先采集宮頸脫落細(xì)胞，再采集HPV樣本。

1.2.2 陰道鏡下宮頸活檢

受檢者月經(jīng)結(jié)束后3-7天，檢查前3天無性生活及陰道沖洗、陰道上藥操作，由經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，對可疑部位進(jìn)行活檢，如無肉眼可見病變則取宮頸(3、6、9、12)點進(jìn)行多點活檢，標(biāo)本置于福爾馬林液中并立即送往病理科有高級職稱的病理科醫(yī)師進(jìn)行診斷。

1.2.3 根據(jù)TBS分類法(2001年修訂)進(jìn)行TCT診斷，分為未見上皮內(nèi)病變(NILM)或惡性細(xì)胞、不典型鱗狀細(xì)胞(ASC)兩類(又包括ASCUS、ASC-H、LSIL、HSIL以及SCC)。

1.2.4 采用cohas 4800 HPV檢測，可提供HPV 16型、18 型，以及HPV 31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66，68 ，73 和82共計16 個高危HPV亞型檢測及HPV6，11, 81共計3個低危HPV亞型檢測。

1.2.5 HO女性生殖器腫瘤分類(2014)

建議采用與細(xì)胞學(xué)分類相同的二級分類法(即LSIL和HSIL)，LSIL相當(dāng)于CIN1，HSIL包括CIN3和大部分CIN2。CIN2用p16免疫組化染色進(jìn)行分流，p16染色陰性者按LSIL處理，陽性者按HSIL處理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料服從正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水平α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV多重感染情況

單一型高危HPV感染(158例)；多重高危型HPV感染(94例)；高危-低危混合型HPV感染(26例)。HPV多重感染率達(dá)44.44%。多重感染中二重感染所占比例最高為(94/120，78.33%)，最多為六重感染。

2.2 各組癌前病變及宮頸鱗癌檢出率

2.2.1 含16/18型別HPV感染組別中，A、B、C組癌前病變檢出率分別為：70.47%、84.91%、77.78%；宮頸鱗癌檢出率分別為12.07%、3.77%、11.11%。

2.2.2 非16/18型別HPV感染組別中，A、B、C組癌前病變檢出率分別為：56.52%、63.41%、35.29%；宮頸鱗癌檢出率分別為2.11%、2.44%、0.00%。

2.3 各高危型別HPV感染情況

單一感染中HPV16、52、56占感染類型前三位，分別占(50/158，31.56%)、(21/158，13.29%)、(18/158，11.39%)。多重感染中最常見的是含HPV16型感染，占(32/120，26.67%)。子宮頸鱗狀細(xì)胞癌共13例，其中含HPV16感染10例，占比76.92%。

2.4 在含16/18型別HPV感染者中宮頸各級癌前病變及宮頸鱗癌檢出率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05，詳見表1)。

表1 含16/18型HPV感染者中宮頸各級癌前病變及宮頸鱗癌分布情況

2.5 在非16/18型HPV高危型感染者中宮頸各級癌前病變及宮頸鱗癌檢出率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05，詳見表2)。

表2 非16/18型HPV高危型感染者中宮頸各級癌前病變及宮頸鱗癌分布情況

3 討論

HPV是一種雙鏈環(huán)狀DNA病毒，其種類繁多，不同亞型HPV編碼外殼蛋白有很大的基因變異，這種基因變異則導(dǎo)致不同HPV亞型之間幾乎沒有交叉保護(hù)抗體，這就容易引起HPV多重感染[6]。關(guān)于HPV多重感染率，報道并不統(tǒng)一，有相關(guān)研究得到，HPV多重感染率高達(dá)54.9%[7]。而李軍[8]等人研究顯示單一感染與多重感染比例為3.2：1，約30%左右。本研究中多重感染占44.44%。這與各地區(qū)差異及檢測手段差異有關(guān)。在感染類型里，也存在地區(qū)之間差異，在河北石家莊地區(qū)，高危型HPV病毒感染率排前3位的是16、52、58[9]。而在黃麗麗等人的研究結(jié)果中顯示：東華地區(qū)高危HPV感染的常見型別是52、53、51、58和16型[10]。而本研究單一感染中HPV16、52、56占感染類型前三位。近年來，隨著宮頸癌疫苗的廣泛普及，宮頸癌9價疫苗已經(jīng)包含了HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58在內(nèi)的9種亞型。在HPV流行病學(xué)調(diào)查中，各地區(qū)感染類型差異也提示在宮頸癌疫苗研發(fā)中側(cè)重點應(yīng)因地制宜。多重感染所占比例雖然很大，但本研究顯示其并不增加宮頸病變的風(fēng)險，臨床診療的重點還是應(yīng)該放在感染類型上，而不是感染型別的多寡上，并且含HPV16/18型別的感染宮頸癌前病變率及宮頸癌患病率均高于非HPV16/18型別感染者，臨床中更應(yīng)予以重視。

近年來，越來越多的研究顯示宮頸中存在HPV病毒多重亞型的感染。但是，關(guān)于多重高危亞型HPV感染與單一高危感染相比，是否促進(jìn)宮頸病變的進(jìn)展，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。外國學(xué)者Lee通過研究發(fā)現(xiàn)，單一型HPV感染使宮頸癌患病風(fēng)險提高19.9倍，而多重感染則提高到31.8倍[11]。但是馮余寬[12]等人通過對1226例宮頸病變患者進(jìn)行分析對比得出HPV多重感染并不導(dǎo)致宮頸病變進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，與單一高危感染相比多重感染并不增加宮頸病變的風(fēng)險。

關(guān)于多重感染是否促進(jìn)宮頸病變進(jìn)展，尚無一致結(jié)論。還需要擴(kuò)大樣本量繼續(xù)長時間研究，以及多重感染是否對宮頸治療預(yù)后產(chǎn)生不良影響仍需繼續(xù)研究。