劉會芹， 劉勁洋

（西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科，陜西 西安 710004）

近年來， 頜面部惡性腫瘤的患病率逐年攀升。目前，臨床治療頜面部惡性腫瘤的方式主要有外科手術(shù)、放療、化療、免疫治療、冷凍消融、激光等，大多數(shù)患者需進(jìn)行聯(lián)合治療以獲得較好的療效[1]。 目前， 外科手術(shù)仍是治療頜面部惡性腫瘤的主要手段，局部病灶需根治性切除，必要時還需行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)或是頜下淋巴結(jié)清掃術(shù)[2]。 有研究認(rèn)為，惡性腫瘤的生物學(xué)特性為浸潤性轉(zhuǎn)移及生長，故血管中纖溶亢進(jìn)、凝血系統(tǒng)的活化被認(rèn)為與惡性腫瘤密切相關(guān)[3]。 而纖溶亢進(jìn)、高凝血狀態(tài)又被稱作前彌散性血管內(nèi)凝血狀態(tài) （disseminated intravascular coagulation, DIC），前DIC 狀態(tài)促進(jìn)了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及生長[4]。 D-二聚體（D-dimer）是指纖維蛋白單體先被活化因子ⅩⅢ交聯(lián)，后被纖溶酶水解所生成的一類特異性降解物， 其含量升高表示機(jī)體處于前DIC狀態(tài)[5]。 杭海芳等[6]的研究表明，口腔頜面部腫瘤患者血漿D-二聚體水平與病程進(jìn)展密切相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體含量可作為口腔頜面部腫瘤療效觀察及預(yù)后判斷的指標(biāo)。 基于此，本研究觀察了頜面部惡性腫瘤手術(shù)前后血漿D-二聚體含量的變化，并以此來判斷手術(shù)治療效果及預(yù)后情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017 年9 月—2019 年4 月在西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院行手術(shù)治療的176 例頜面部惡性腫瘤患者的臨床資料。 納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡25～75 歲；③卡氏評分（karnofsky，KPS）≥70 分；④預(yù)計生存期＞1 年；⑤僅行手術(shù)治療者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳、妊娠期婦女；②合并其他腫瘤者；③合并心、肝、肺、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者；④合并自身免疫疾病者；⑤合并感染性疾病者；⑥入組前1 個月接受過放化療等其他治療者；⑦認(rèn)知功能障礙，無法配合完成手術(shù)者；⑧手術(shù)禁忌者；⑨有出血傾向者。

術(shù)后參考《口腔頜面部惡性腫瘤治療指南》[8]療效判定標(biāo)準(zhǔn)將患者分為治療有效組（152 例）和治療無效組（24 例）。治療無效組中，男性，15 例，女性，9 例，年齡25～73 歲，平均（49.51±6.82）歲；腫瘤類型：舌癌6 例、腮腺癌5 例、頰癌4 例、牙齦癌3 例、口底癌2 例、舌下腺癌1 例、軟腭癌1 例、鼻咽癌1 例、上頜竇癌1 例；根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）TNM 分期： Ⅰ～Ⅱ期19 例，Ⅲ～Ⅳ期5 例。 治療有效組中，男性，102 例，女性，50 例；年齡25～75 歲，平均（50.63±7.03）歲；腫瘤類型：舌癌39 例、腮腺癌33 例、頰癌24 例、牙齦癌19 例、口底癌15 例、舌下腺癌6 例、軟腭癌6 例、鼻咽癌4 例、上頜竇癌3 例、皮膚癌3 例；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期120 例、Ⅲ～Ⅳ期32 例。 兩組均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例， 且性別、 年齡、 腫瘤類型、TNM 分期等一般資料比較， 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 D-二聚體含量檢測

采集標(biāo)本：抽取2 組患者術(shù)前（T0）、術(shù)后1 d（T1）、術(shù)后3 d（T2）、術(shù)后5 d（T3）、術(shù)后7 d（T4）的空腹?fàn)顟B(tài)外周靜脈血5 mL，置入肝素鈉抗凝管內(nèi)，4 000 r/min 離心處理5 min，得血清，-70 ℃冷藏待檢。 檢測標(biāo)本：采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 測定D-二聚體水平變化，試劑盒購自積水醫(yī)療株式會社（日本），產(chǎn)品編號為20172406078。定性實(shí)驗(yàn)：取20 μL 待檢標(biāo)本于實(shí)驗(yàn)板上，并滴入1 滴試劑混勻，緩慢旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)板。3 min 后于強(qiáng)烈光線照射下觀察， 乳膠凝集者判定為陽性， 未凝集則為陰性。 D-二聚體的臨界值為1.00 μg/mL，超過臨界值則視為陽性。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者術(shù)前（T0）、術(shù)后1 d（T1）、術(shù)后3 d（T2）、術(shù)后5 d（T3）、術(shù)后7 d（T4）時血漿D-二聚體含量的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理， 計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用F檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

T0 時，治療有效組D-二聚體含量為（1.16±0.24）μg/mL，與治療無效組的（1.14±0.20） μg/mL 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；T1 時，治療有效組D-二聚體含量為（6.77±1.77） μg/mL，低于治療無效組的（9.02±2.56） μg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；T2 時，治療有效組D-二聚體含量為（4.89±1.08） μg/mL，低于治療無效組的（6.89±1.68） μg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）；T3 時， 治療有效組D-二聚體含量為（2.07±0.93） μg/mL， 低于治療無效組的 （3.10±1.07） μg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；T4 時，治療有效組D-二聚體含量為（0.74±0.21） μg/mL，低于治療無效組的（1.21±0.31） μg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 組內(nèi)不同時間點(diǎn)比較，除T0 和T4 外，治療有效組任意兩時間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療無效組任意兩時間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 組間不同時間點(diǎn)比較，除T0 外， 兩組任意時點(diǎn)比較， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1～3。

3 討論

頜面部惡性腫瘤的發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%～5%左右，其類型復(fù)雜，其中最常見的為鱗狀細(xì)胞癌，占比超過90%。 同時，由于頜面部惡性腫瘤特殊的解剖形態(tài)，不僅會對患者外觀造成影響，而且會導(dǎo)致患者的語言、呼吸、吞咽、咀嚼等功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全[9]。 手術(shù)治療是早期患者的首選治療方式，而晚期患者則需要進(jìn)行序列綜合治療。 手術(shù)治療可以切除惡性腫瘤組織，減少腫瘤負(fù)荷，能夠阻止或減緩惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。 有研究證明，惡性腫瘤在得到有效的治療后，D-二聚體含量明顯下降，監(jiān)測D-二聚體對惡性腫瘤患者臨床預(yù)防血栓形成、病情轉(zhuǎn)歸、預(yù)后評估均有重要意義[10]。

惡性腫瘤往往引發(fā)外源性纖溶亢進(jìn)及凝血亢進(jìn)， 導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)以纖溶系統(tǒng)異常為主的病理狀態(tài)[11]。 有研究表明，少數(shù)腫瘤細(xì)胞通過合成尿激酶及纖溶酶原激活素來激活機(jī)體纖溶系統(tǒng)， 引起機(jī)體纖溶系統(tǒng)異常[12]。D-二聚體是纖維蛋白單體先被活化因子ⅩⅢ交聯(lián)， 后被纖溶酶水解所生成的一類特異性降解物，其含量異常增高，體現(xiàn)出惡性腫瘤的前DIC狀態(tài)，常作為診斷惡性腫瘤誘發(fā)的繼發(fā)纖溶亢進(jìn)、高凝狀態(tài)的標(biāo)志物，也是輔助診斷惡性腫瘤、評估手術(shù)效果及預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。 周瑞慶等[14]的研究表明，血漿D-二聚體濃度的異常升高與口腔頜面部惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤的大小、分期相關(guān)。 因此，通過監(jiān)測血漿D-二聚體含量來輔助診斷口腔頜面部惡性腫瘤、評估手術(shù)治療效果及判斷預(yù)后是可行的。

本研究結(jié)果顯示，頜面部惡性腫瘤患者術(shù)前的D-二聚體含量均高于正常值，提示患者大都存在凝血活性增強(qiáng)或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)；術(shù)后1 d，治療有效組與治療無效組患者D-二聚體含量較術(shù)前均升高，可能是由于手術(shù)創(chuàng)傷后血凝塊交聯(lián)纖維蛋白降解或者小血管損傷，血管內(nèi)皮下組分暴露，致血小板發(fā)生黏附、聚集和釋放反應(yīng)等引起的D-二聚體含量暫時性升高；術(shù)后3～7 d，治療有效組與治療無效組患者D-二聚體含量較術(shù)后1 d 下降并逐漸趨于正常值，與韓遠(yuǎn)卓等[15]的研究結(jié)果相似，提示患者腫瘤負(fù)荷下降，手術(shù)創(chuàng)傷逐漸恢復(fù)，可能與腫瘤原發(fā)灶切除后，患者局部的高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)得到改善有關(guān)。治療無效組術(shù)后D-二聚體含量高于治療有效組，提示外科手術(shù)未能有效根治腫瘤，可能是由于術(shù)中原發(fā)灶雖反復(fù)多次擴(kuò)大切除，但因腫瘤局部侵襲性強(qiáng)的特點(diǎn)仍未獲得陰性切除邊緣，此種情況多見于小涎腺來源的腺樣囊性癌， 由于手術(shù)創(chuàng)傷更大，且術(shù)后患者仍為荷瘤狀態(tài)，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)的狀態(tài)恢復(fù)不如上所述治療有效組。 同時，對于已經(jīng)伴有隱匿性血行播散轉(zhuǎn)移的患者，因手術(shù)實(shí)際意義為“減瘤”，且腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子已經(jīng)對血液系統(tǒng)平衡狀態(tài)造成影響，因而治療無效組術(shù)后D-二聚體含量與治療有效組差異明顯。

表1 兩組患者手術(shù)前后D-二聚體含量比較（±s ，μg/mL）Table 1 Comparison of the D-dimer content between the two groups before and after operation（±s ，μg/mL）

表1 兩組患者手術(shù)前后D-二聚體含量比較（±s ，μg/mL）Table 1 Comparison of the D-dimer content between the two groups before and after operation（±s ，μg/mL）

組別 術(shù)前（T0） 術(shù)后1 d（T1） 術(shù)后3 d（T2） 術(shù)后5 d（T3） 術(shù)后7 d（T4）治療有效組（n=152） 1.16±0.24 6.77±1.77 4.89±1.08 2.07±0.93 0.74±0.21治療無效組（n=24） 1.14±0.20 9.02±2.56 6.89±1.68 3.10±1.07 1.21±0.31

表2 組內(nèi)不同時間點(diǎn)D-二聚體含量成對比較Table 2 Paired comparison of the D-dimer content at different time points within the group

表3 組間不同時間點(diǎn)D-二聚體含量成對比較Table 3 Paired comparison of the D-dimer content at different time points between groups

綜上所述，頜面部惡性腫瘤患者存在不同程度的凝血與纖溶系統(tǒng)異常，術(shù)前D-二聚體含量高于正常值，術(shù)后1 d 其含量升高，而術(shù)后3～7 d 下降并趨于正常值。 D-二聚體含量變化可以客觀反映患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷與病情演變情況，對評估手術(shù)治療效果具有積極意義，故在診療過程中應(yīng)密切監(jiān)測D-二聚體含量變化。