李興紅， 李晨曦,2， 凌 彬， 龔忠誠(chéng)

[1. 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（附屬口腔醫(yī)院）頜面腫瘤外科，新疆維吾爾自治區(qū)口腔醫(yī)學(xué)研究所，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830054；2. 漢堡大學(xué)艾本德附屬醫(yī)院頭部及神經(jīng)中心口腔頜面外科，口腔頜面部腫瘤遺傳學(xué)及再生醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，德國(guó) 漢堡 20246]

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）在新生兒及兒童中的發(fā)病率約為4%～5%[1]，其致病原因多是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及周?chē)M織增生而引起，好發(fā)于頭面部、軀干，四肢次之[2]。 根據(jù)瘤體累及深度可分為表淺型、深部型及混合型。 嬰幼兒血管瘤早期可表現(xiàn)為皮膚充血、血管擴(kuò)張，呈斑片樣；進(jìn)入增殖期后，血管瘤體積增大，突出于皮膚，呈草莓樣瘤體，隨后增殖漸緩，部分患兒的血管瘤可在數(shù)年后消失[3]。 據(jù)不少文獻(xiàn)報(bào)道，自行消退的血管瘤仍會(huì)遺留瘢痕、色素、紅斑、纖維增生等，重者可能會(huì)損害呼吸功能及影響視力[4]。 因此，對(duì)于有臨床意義的嬰幼兒血管瘤，建議根據(jù)其部位、大小、穩(wěn)定程度給予積極治療而不是觀察。

治療嬰幼兒血管瘤的方法有很多種，主要包括藥物及手術(shù)治療，藥物中以糖皮質(zhì)激素及β 受體阻滯劑為主，目前口服普萘洛爾應(yīng)用最廣泛，是公認(rèn)的一線用藥。 口服普萘洛爾能快速減小血管瘤的體積，且具有良好的耐受性，能明顯縮短嬰幼兒血管瘤的病程，但該藥生物利用度不高，半衰期短，易受其他藥物影響，而且會(huì)引起很多副作用，如心率減慢、血壓降低、支氣管哮喘、失眠、食欲降低、夢(mèng)魘、手腳發(fā)涼等[5]。 很多研究者在局部應(yīng)用馬來(lái)酸噻嗎洛爾治療表淺型嬰幼兒血管瘤，也取得了很好的療效，局部外用藥物能減少全身性不良反應(yīng)。 但此類(lèi)研究的樣本量較小，可信度不高。 本文對(duì)關(guān)于口服普萘洛爾與局部涂抹噻嗎洛爾治療表淺型嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，并通過(guò)Meta 分析，明確局部涂抹噻嗎洛爾是否能夠取代口服普萘洛爾成為嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在多個(gè)中英文主流數(shù)據(jù)庫(kù)如：PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等，搜索相關(guān)文獻(xiàn)。 本篇文章的主題詞為propranolol,timolol, infantile hemangioma，關(guān)鍵詞為β-bloker, infantile hemangioma,propranolol,timolol,treatment。 搜索的文獻(xiàn)無(wú)語(yǔ)種限制。 中文檢索以普萘洛爾、噻嗎洛爾、心得安及嬰幼兒血管瘤等為主題搜索詞。 最后檢索日期為2020 年6 月。

1.2 數(shù)據(jù)提取

①納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為嬰幼兒血管瘤的患者（依據(jù)ISSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)）。②排除標(biāo)準(zhǔn)：有服用普萘洛爾/噻嗎洛爾禁忌證、臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行期間，患兒服用β 受體激動(dòng)劑、 患兒接受β 受體阻滯劑以外的治療方法。 ③干預(yù)與對(duì)照：實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為局部應(yīng)用馬來(lái)酸噻嗎洛爾，對(duì)照組為口服普萘洛爾。 ④療效評(píng)估：根據(jù)Achauer 標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)療效分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。本篇Meta 分析中將Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)定義為有效，Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)為無(wú)效。 ⑤全身不良反應(yīng)：包括心率、血壓明顯下降，嘔吐腹瀉、過(guò)敏、低血糖等。 ⑥研究類(lèi)型：選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床觀察性研究。 ⑦研究數(shù)據(jù)必須齊全，缺乏對(duì)照組或缺少結(jié)局事件或重要數(shù)據(jù)等的文獻(xiàn)均會(huì)被排除。 同時(shí)滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)的研究方可納入本次Meta 分析。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2 位研究者單獨(dú)完成文獻(xiàn)檢索過(guò)程，并利用文獻(xiàn)管理軟件整理文獻(xiàn)，逐步進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，剔除重復(fù)發(fā)表研究，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行一般描述，并提取相關(guān)研究數(shù)據(jù)。 當(dāng)兩位研究者有意見(jiàn)分歧，并不能達(dá)成一致時(shí)，請(qǐng)第三位研究者判定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

RCT 研究使用改良的Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。 主要評(píng)估隨機(jī)化、盲法、退出、隱藏等多個(gè)方面。 總分共7 分，其中得分小于3 分的文章質(zhì)量較差。 隊(duì)列研究采用NOS 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。 主要從選擇人群、暴露、可比性、結(jié)局等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為9 分。 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)鑒過(guò)程由3 名研究者采用標(biāo)準(zhǔn)化表格背靠背獨(dú)立完成。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，評(píng)估局部涂抹馬來(lái)酸噻嗎洛爾及口服普萘洛爾用于治療表淺型嬰幼兒血管瘤的有效性及安全性。 效應(yīng)量選取相對(duì)危險(xiǎn)度值（risk ratio，RR 值）和95%置信區(qū)間。 根據(jù)I2及P值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選取不同的效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。 發(fā)表偏倚的評(píng)估通過(guò)漏斗圖直觀進(jìn)行。

2 結(jié)果

共計(jì)檢索出280 篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文83 篇，中文197 篇。 閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要， 初步排除237 篇，仔細(xì)閱讀全文，最終有8 篇文獻(xiàn)[6-13]納入本次Meta 分析。 檢索流程見(jiàn)圖1。

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分結(jié)果

所有的研究中，實(shí)驗(yàn)組均為局部應(yīng)用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，對(duì)照組均為口服普萘洛爾，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （RCT）3 項(xiàng)， 臨床對(duì)照研究（clinical controlled trial，CCT）5 項(xiàng)，共納入1 860 例患者，其中實(shí)驗(yàn)組942 例，對(duì)照組741 例，共177 例退出實(shí)驗(yàn)。 大多數(shù)研究應(yīng)用馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液2 次/d， 應(yīng)用普萘洛爾1 mg/kg。 最長(zhǎng)用藥時(shí)長(zhǎng)48 周，最短時(shí)長(zhǎng)9 周。 各個(gè)研究的基本特征見(jiàn)表1。通讀本文所納入的文獻(xiàn)， 對(duì)RCT 及CCT 研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（表2、3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 The flowchart of literatures screened through the review process

表1 納入研究的基線特征Table 1 Characteristics of included studies

表2 RCT 研究的改良Jadad 質(zhì)量評(píng)價(jià)得分表Table 2 Quality evaluation score table of modified Jadad in RCT studies

表3 CCT 研究的NOS 質(zhì)量評(píng)價(jià)表Table 3 NOS quality evaluation form of CCT study

根據(jù)RevMan 5.3 軟件自帶ROB 量表對(duì)每篇文章進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并對(duì)其分出等級(jí)（圖2、3）。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Quality assessment and risk of bias in included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾療效對(duì)比 納入的8 篇研究均提供了相關(guān)療效數(shù)據(jù)，局部外用噻嗎洛爾組共942 例，口服普萘洛爾組741 例。 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示8 篇研究之間有輕度異質(zhì)性 （χ2=16.71,I2=58%,P=0.02）， 遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)兩組對(duì)象進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，局部外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效優(yōu)于口服普萘洛爾者[RR=1.15，95%CI（1.01，1.30），P=0.04]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾療效對(duì)比的漏斗圖呈倒漏斗狀，表明所納入的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚（圖5）。

根據(jù)研究類(lèi)型對(duì)所納入的研究進(jìn)行亞組分析，分為RCT 組（3 項(xiàng)研究）和CCT 組（5 項(xiàng)研究）。 在RCT 組中，局部涂抹與口服用藥相比，療效無(wú)明顯差異[RR=1.16, 95%CI（0.94，1.40）,P=0.14]；CCT 研究中，局部應(yīng)用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤與口服普萘洛爾效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.14，95%CI（0.96，1.35）,P=0.13]（圖6）。

2.2.2外用組與口服組全身不良反應(yīng)的對(duì)比 共4 項(xiàng)研究比較了兩種方法治療后的全身不良反應(yīng)。 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=1.42,I2=0%,P=0.49， 各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并。結(jié)果提示局部應(yīng)用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤時(shí)，全身不良反應(yīng)發(fā)生率比口服普萘洛爾組明顯降低[RR=0.26，95%CI（0.17，0.40），P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7）。

圖3 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比Figure 3 The proportion of risk of bias in included studies

3 討論

本文通過(guò)對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述及Meta 分析發(fā)現(xiàn)，外用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液治療表淺型嬰幼兒血管瘤的療效比口服普萘洛爾更好，且全身不良反應(yīng)更小。

研究顯示嬰幼兒血管瘤中的血管增生有新生及新發(fā)2 種，其起源不同[14]。 Yu 等通過(guò)生化技術(shù)證實(shí)了在血管瘤增生的過(guò)程中， 內(nèi)皮前體細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCS）參與其中。 目前多項(xiàng)研究已證實(shí)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在血管瘤發(fā)展過(guò)程中起了重要的作用。 在血管瘤的內(nèi)皮細(xì)胞中，整合蛋白β1 活性下降， 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）減少，VEGF升高，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，加速內(nèi)皮細(xì)胞增殖[15]。此外，嬰幼兒血管瘤的發(fā)生還與多種遺傳因素有關(guān)。 正如文獻(xiàn)報(bào)道所述，在血管瘤組織中發(fā)現(xiàn)了編碼VEGF 的基因突變、 編碼VEGFR2、TEM8 基因錯(cuò)義、Sq 染色體變異等，進(jìn)一步佐證了這一假說(shuō)[16-18]。 Hunjan 等[19]對(duì)血管瘤嬰幼兒進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，胎兒在缺氧的環(huán)境中更容易發(fā)生血管瘤。 實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素和缺氧的協(xié)同作用能加速血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖。

圖4 局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效對(duì)比Figure 4 Comparison of the efficacy of topical use of timolol and oral propranolol in the treatment of hemangioma in infants

圖5 納入文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of included literatures

圖6 以臨床研究類(lèi)型為分組依據(jù)的亞組分析Figure 6 Subgroup analysis based on clinical research type

嬰幼兒血管瘤的治療包括手術(shù)治療、口服藥物治療及局部藥物治療。 對(duì)于消退期的嬰幼兒血管瘤可采用外科手術(shù)切除多余的纖維組織，恢復(fù)正常外觀。 但病灶的部位、大小及形態(tài)不同，手術(shù)的時(shí)機(jī)也有所不同。 且對(duì)于增生期血管瘤是否采取手術(shù)切除治療，學(xué)術(shù)界仍有爭(zhēng)議[20]。

圖7 局部應(yīng)用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾全身不良反應(yīng)對(duì)比Figure 7 Meta-analysis for the side effects between topical use of timolol and oral propranolol

口服藥物包括兩大類(lèi)：β 受體阻滯劑及激素。Meta 分析顯示，與口服潑尼松相比，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有效率明顯較高，且不良反應(yīng)明顯減少[21]。 目前絕大多數(shù)口服糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被口服β受體阻滯劑所取代。 但對(duì)于有普萘洛爾禁忌證的患兒，糖皮質(zhì)激素仍然有一定價(jià)值。 鑒于激素的副作用，如Cushing 綜合征、影響生長(zhǎng)發(fā)育、高血壓等，其用量、療程的制訂，我們都應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行個(gè)體化治療[22-24]。 因此，在血管瘤形成的多個(gè)時(shí)期，多個(gè)部位，口服普萘洛爾都有效，這也奠定了其一線藥物的基礎(chǔ)。 但口服普萘洛爾可能引起患兒四肢發(fā)冷、失眠多夢(mèng)、腹瀉等不適，影響生長(zhǎng)發(fā)育[25]。

局部用藥同樣包括2 大類(lèi)：β 受體阻滯劑及糖皮質(zhì)激素。 多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用馬來(lái)酸噻嗎洛爾不僅能有效抑制血管瘤增生，還很少引起上述副作用，該藥物安全有效[26-27]。 特別在表淺而局限的小血管瘤中，局部外用噻嗎洛爾有非常好的效果[28]。 目前，血管瘤局部注射糖皮質(zhì)激素的治療方法，在臨床中應(yīng)用得越來(lái)越少，已基本被前者替代。

傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)， 口服糖皮質(zhì)激素等，因治療后遺留瘢痕或藥物不良反應(yīng)等副作用，其臨床應(yīng)用受到很大限制。 嬰幼兒口服普萘洛爾可能出現(xiàn)低血壓、心率減慢等嚴(yán)重的不良后果，特別是對(duì)于面積較小，位置表淺的嬰幼兒血管瘤，不適合口服普萘洛爾，傳統(tǒng)觀點(diǎn)多主張等待，任其自然消退。但對(duì)于頭面部及敏感部位的表淺型血管瘤，需要進(jìn)行早期治療。 多個(gè)研究表明，局部應(yīng)用噻嗎洛爾治療表淺型血管瘤的療效及安全性比普萘洛爾更好。本篇Meta 分析也支持該觀點(diǎn)。

目前關(guān)于β 受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的Meta 分析，多集中在應(yīng)用普萘洛爾的治療，包括口服普萘洛爾和局部應(yīng)用普萘洛爾，而關(guān)于局部外用噻嗎洛爾與口服普萘洛爾相比的Meta 分析， 國(guó)內(nèi)外尚未發(fā)表相關(guān)系統(tǒng)綜述及Meta 分析文獻(xiàn)。

本篇研究的局限性在于，納入的RCT 研究較少且大部分研究都來(lái)自中國(guó)， 可能存在一定的偏倚。還需要更多更高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究深入探索該領(lǐng)域。

綜上所述，本篇Meta 分析顯示，局部外用噻嗎洛爾治療淺表型嬰幼兒血管瘤，其總體有效率明顯高于口服普萘洛爾組，且全身不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于后者。