張璐，張玉嬌，王謙，任樂(lè)，田會(huì)萍，董亞琳*（.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 7006；.陜西科技大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，西安 700）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征?？寡“逯委熓茿CS患者最重要的治療手段。雙聯(lián)抗血小板藥物阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑是目前ACS 和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后預(yù)防血栓事件的基石[1-2]。研究表明，ACS 中合并腎功能不全的患者約占20%～40%，但在大型臨床試驗(yàn)中，由于隨機(jī)對(duì)照的人數(shù)不足，針對(duì)這一患者群的雙聯(lián)抗血小板治療的安全性與有效性報(bào)道較少[3]。然而，腎功能障礙會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加速，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，并且增加了使用抗血栓藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。雙聯(lián)抗血小板藥物用于ACS 合并腎功能不全患者的PCI 術(shù)后的抗血小板治療，降低二次心肌梗死、卒中及心血管死亡事件發(fā)生的同時(shí)，其導(dǎo)致出血的不良反應(yīng)仍不容忽視。本文旨在通過(guò)回顧性分析ACS 合并腎功能不全患者的臨床資料，探索與出血有關(guān)的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防和減少ACS 患者發(fā)生出血事件提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調(diào)取2018年1月－2019年12月出院的ACS 合并腎功能不全[腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）]的患者資料，所有患者均符合2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)AHA/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)ACC STEMI 及NSTEACS 診斷與治療指南[5]。

入選患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：① ACS 成人患者（≥18 歲）；② 入院期間PCI 術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板藥物；③ 患者的GFR：≥30 mL/（min·1.73 m2）且＜90 mL/（min·1.73 m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)為：① 近期（＜6 個(gè)月）手術(shù)、外傷史，出血性疾病史和腦血管疾病史，凝血功能異常，嚴(yán)重貧血和血小板減少癥以及未能控制的嚴(yán)重高血壓（收縮壓＞180 mmHg 和/或舒張壓＞110 mmHg）等影響出血發(fā)生的病史；② 血小板計(jì)數(shù)：＞450×109·L－1或＜100×109·L－1；③ 竇性停搏、高度房室傳導(dǎo)阻滯及對(duì)氯吡格雷、替格瑞洛及腺苷過(guò)敏者；④ 肝功能異常（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常參考值3 倍）。

利用Excel 表格對(duì)病例內(nèi)容包括患者年齡、性別、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、三酰甘油（TG）、GFR 的水平、抗血小板治療方案、劑量、治療周期及抗凝血藥物和質(zhì)子泵抑制劑的使用情況等內(nèi)容進(jìn)行匯總，分析抗血小板治療后一個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血的危險(xiǎn)因素。患者出院后，臨床藥師每周進(jìn)行電話隨訪，收集患者用藥信息，對(duì)患者的出血情況進(jìn)行記錄。

1.2 治療方法

患者行急診PCI 術(shù)前均給予負(fù)荷劑量的抗血小板藥物，即阿司匹林300 mg 聯(lián)合氯吡格雷300 mg 或阿司匹林300 mg 聯(lián)合替格瑞洛180 mg。術(shù)中給予靜脈注射肝素，術(shù)后給予阿司匹林100 mg qd 聯(lián)合氯吡格雷150 mg qd（104例，一個(gè)月后調(diào)整為75 mg）或阿司匹林100 mg qd 聯(lián)合替格瑞洛90 mg bid（97例，部分患者住院2 次以上，記為1例），療程為一個(gè)月。根據(jù)P2Y12 受體抑制劑的種類不同，將患者分為觀察組（替格瑞洛組）與對(duì)照組（氯吡格雷組）。

1.3 對(duì)于出血的定義

根據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）制定了統(tǒng)一的出血分類標(biāo)準(zhǔn)，即BARC 出血定義，用于評(píng)估ACS 患者遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。出血類型共分為5 種類型。其中0 型為未出血；1 型為非活動(dòng)性出血；2 型為任何明顯活動(dòng)性出血；3 型為明顯活動(dòng)性出血，血紅蛋白下降為3 ～5 g·dL－1，需要輸血的明顯出血（3a）；3 型為明顯活動(dòng)性出血，血紅蛋白下降＞5 g·dL－1（3b），顱內(nèi)出血（3c）；4型為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）相關(guān)出血、48 h 內(nèi)圍手術(shù)期的顱內(nèi)出血、胸骨閉合后需再次手術(shù)來(lái)控制的出血、48 h 內(nèi)輸全血或紅細(xì)胞≥5 U、24 h 內(nèi)胸導(dǎo)管引流≥2 L；5 型為致命性出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 收集資料并整理。采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，采用 Logistic 回歸分析確立ACS 合并腎功能不全患者發(fā)生出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血組與非出血組患者基本特征比較

根據(jù)術(shù)后服用藥物治療過(guò)程中是否出血的情況分為非出血組133例，男114例，女19例；出血組68例，男58例，女10例。其中，出血組與非出血組患者相比，年齡（歲）、收縮壓（mmHg）、術(shù)前及術(shù)后血小板計(jì)數(shù)、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)及TG、GFR 等因素差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 不同P2Y12 受體抑制劑組間出血并發(fā)癥比較

根據(jù)PCI 術(shù)后應(yīng)用P2Y12 受體抑制劑的品種不同分為替格瑞洛組與氯吡格雷組，兩組的出血率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 出血組與非出血組患者既往史、心血管事件高危因素比較

與非出血組相比，出血組中既往行CABG 者（13.24%vs0.75%）、心血管事件高危因素為高血脂者（42.65%vs20.30%）出血發(fā)生率較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表3及表4。

2.4 出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素分析

以是否出血作為因變量，以年齡、收縮壓、GFR、P2Y12 受體抑制劑品種、CABG 手術(shù)史、高血脂、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、術(shù)前白細(xì)胞、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)、TG 10 項(xiàng)（出血組與非出血組各因素相比，P＜0.05）可能與PCI 術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的影響因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明GFR ＜60 [ mL/（min·1.73 m2）]、高齡、收縮壓較高[（147±23.3）mmHg]、PCI 術(shù)后選擇替格瑞洛抗血小板治療及既往行CABG 手術(shù)史5 項(xiàng)因素為ACS 合并腎功能不全患者PCI 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療出血發(fā)生率較高的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 腎小球過(guò)濾降低與出血的關(guān)系

ACS 合并腎功能不全患者目前普遍存在，Anavekar 等[7]發(fā)現(xiàn)在14 527例急性心肌梗死患者中就有33.6%的患者合并慢性腎功能不全。腎功能不全導(dǎo)致ACS 患者與腎功能正常的ACS 患者相比，出血風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后更差，死亡率也相應(yīng)升高。研究表明ACS 合并腎功能不全患者GFR 每下降5 mL/（min·1.73 m2），1年內(nèi)主要心血管事件（MACE）發(fā)生率增加12%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加19%[8]。

3.2 年齡與出血的關(guān)系

表1中可見(jiàn) ACS 合并腎功能不全患者中，出血組與非出血組患者的平均年齡相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨著患者年齡增大，血管壁彈力下降，小血管破裂出血概率增加，從而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。針對(duì)這類情況，在臨床中可以對(duì)患者進(jìn)行CRUSADE 評(píng)分，評(píng)估高齡患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可預(yù)防使用質(zhì)子泵抑制劑，降低消化道出血事件的發(fā)生率。

表1 患者基本特征表Tab 1 Basic characteristics of patients

表2 不同P2Y12 受體抑制劑組間出血并發(fā)癥的比較Tab 2 Bleeding complications in different P2Y12 receptor inhibitor groups

表3 出血組與非出血組患者既往史比較[n(%)]Tab 3 Past history of patients in the bleeding group and the non-bleeding group [n(%)]

表4 出血組與非出血組患者心血管事件高危因素比較[n(%)]Tab 4 High-risk factors for cardiovascular events in the bleeding group and the non-bleeding group [n(%)]

表5 出血相關(guān)因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab 5 Logistic regression of bleeding related factors

3.3 收縮壓與出血的關(guān)系

從表1可以看出，出血組與非出血組的ACS合并慢性腎功能不全患者的平均收縮壓相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究表明，高血壓是ACS 患者PCI 術(shù)后抗血小板治療發(fā)生出血的危險(xiǎn)因素之一。高血壓會(huì)引起血管透明樣變性，血管脆性增大，血管重構(gòu)，易致血管破裂出血[9]。另外，高血壓也是冠心病患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素，因此，控制血壓平穩(wěn)，不僅能夠減少心血管事件的發(fā)生，也能夠在抗血栓治療的過(guò)程中降低出血事件的發(fā)生率。

3.4 P2Y12 受體抑制劑的選擇

表2的結(jié)果表明，P2Y12 受體抑制劑的選擇不同，發(fā)生出血事件的概率不同。替格瑞洛組的出血率為47.72%，而氯吡格雷組僅為 21.15%。研究表明，氯吡格雷是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的 P2Y12 受體抑制劑之一，但是受基因多態(tài)性的影響，部分氯吡格雷為慢代謝基因型的患者在治療過(guò)程中仍會(huì)發(fā)生支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死等缺血事件。替格瑞洛為新一代的強(qiáng)效P2Y12 受體抑制劑，是各大指南首推的一線用藥，但會(huì)增加出血的概率，影響臨床獲益及患者的依從性[10]。PLATO 研究顯示，替格瑞洛并不增加主要出血的發(fā)生率，但非CABG 相關(guān)主要出血發(fā)生率（4.5%）高于氯吡格雷（3.8%），包括致命性顱內(nèi)出血發(fā)生率（0.1%）高于氯吡格雷（0.01%）[11]。DISPERSE-2 研究發(fā)現(xiàn)在同時(shí)服用阿司匹林的條件下，替格瑞洛次要出血的發(fā)生率高于氯吡格雷[12]。針對(duì)上述情況，對(duì)于ACS 合并腎功能不全的患者而言，替格瑞洛仍然是首選，若GFR ＞15 mL/（min·1.73 m2），患者服用替格瑞洛發(fā)生出血且不能耐受時(shí)，根據(jù)2017年ESC P2Y12 受體抑制劑轉(zhuǎn)換國(guó)際專家共識(shí)建議[13]，出血風(fēng)險(xiǎn)增加仍是降低升級(jí)的最重要原因，可根據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行P2Y12 受體抑制劑的轉(zhuǎn)換，早期抗血小板降級(jí)可作為ACS 患者PCI 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板替代治療方案。

3.5 CABG 手術(shù)史與出血的關(guān)系

研究表明患者在進(jìn)行CABG 手術(shù)時(shí)需建立體外循環(huán)，而體外循環(huán)激活了機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)、血液凝固等系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、變性血漿蛋白及血管活性物質(zhì)等的釋放[14]，增加了重要臟器組織及功能受損的風(fēng)險(xiǎn)，這也是存在CABG 手術(shù)史的患者，發(fā)生出血事件概率較高的原因之一。

此外單因素研究結(jié)果表明，高血脂、TG 升高均是導(dǎo)致患者雙抗治療期間發(fā)生出血的因素，這可能是由于血脂升高，導(dǎo)致血管通透性降低，血管壁脆弱，損傷增大，從而導(dǎo)致出血[15]；術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高也是導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素之一，炎性反應(yīng)能直接損害心肌細(xì)胞，降低心臟收縮功能；還能致全身血管擴(kuò)張，增加毛細(xì)血管的滲透作用，從而增加出血的概率[16]。但多因素分析未得到證實(shí)，未來(lái)的研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，更深入研究上述因素與出血的關(guān)系。

3.6 小結(jié)

本研究存在一定的局限性。首先，它是一項(xiàng)回顧性研究，臨床數(shù)據(jù)的收集依賴于醫(yī)療記錄，若某些情況在醫(yī)療記錄中沒(méi)有注釋，可能會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏差。其次，病例來(lái)源于同一家醫(yī)院，樣本數(shù)量較少，樣本的代表性也受到影響，從而可能影響多變量Logistic 分析結(jié)果。

綜上所述，ACS 合并腎功能不全患者PCI 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，合并高齡、收縮壓較高、腎功能不全程度高、既往CABG 手術(shù)史及抗血小板治療選擇替格瑞洛，均可能增加出血事件的發(fā)生率，因此合并上述危險(xiǎn)因素之一的患者進(jìn)行雙抗治療時(shí)更需謹(jǐn)慎。