吳通，孔天東，張彥華，蘇田麗，陳露，張玉潔，劉丹娜*（.河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院（鄭州市第三人民醫(yī)院）臨床藥學(xué)部，鄭州 450000；.河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院（鄭州市第三人民醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，鄭州 450000）

近年來，隨著各種抗腫瘤靶向藥物進入臨床，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者生存預(yù)后有很大改善[1]。EGFR突變陽性在中國肺腺癌患者中很常見，在所有NSCLC 患者的口服靶向藥物中，使用最廣泛的是表皮生長因素受體抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）[2]。目前在國內(nèi)上市的該類藥物共有三代，第一代包括厄羅替尼、吉非替尼、?？颂婺?，第二代包括阿法替尼和達克替尼，第三代包括奧希替尼和阿美替尼。自2017年來，多數(shù)EGFR-TKIs 類藥物進入了門診大病醫(yī)保報銷。EGFR-TKIs 類藥物具有良好的安全性，相比于化療，EGFR-TKIs 的不良反應(yīng)相對輕微，且大多數(shù)可以耐受，但仍有部分患者因各種原因或者ADR 停藥或者中斷治療，影響療效。門診取藥院外居家口服靶向藥物治療的肺癌患者，不方便和主管醫(yī)師經(jīng)常溝通，常因特殊不良反應(yīng)而隨意減量或停藥，影響療效，患者的用藥依從性較差，因此需要專業(yè)人員對患者院外用藥進行有效指導(dǎo)和ADR 管理。

腫瘤藥師經(jīng)過專科培訓(xùn)，能為癌癥患者提供循證護理，包括恰當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh，評估藥物的效果，監(jiān)測藥物的相互作用以及處理不良反應(yīng)等，且腫瘤藥師在抗癌藥物及其ADR 方面，相比護理隨訪人員，具有更優(yōu)的專業(yè)背景，能更有效地提供患者教育、ADR 監(jiān)測和管理方案等。

基于以上原因，我們開展了一項臨床藥師主導(dǎo)干預(yù)下的某三級腫瘤醫(yī)院門診肺癌患者院外服用EGFR-TKIs 的指導(dǎo)及不良反應(yīng)管理，評價臨床藥師的作用。

1 資料與方法

1.1 入組患者

入組標(biāo)準(zhǔn)：① 病理學(xué)確診為NSCLC；②EGFR基因檢測示敏感突變（包括L858R、19DEL、T790M 以及少見突變）；③年齡18 歲以上；④ 無合并嚴(yán)重感染；⑤ 擬門診開藥口服靶向藥物治療；⑥ 體力狀況評分0 ～2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患者不能自行到門診取藥；② 體力狀況評分3 分或以上；③ 吞咽困難，難以經(jīng)口服途徑使用靶向藥物；④研究者認(rèn)為需要排除的患者。

所有入組患者在第一次門診處方取EGFRTKIs 類藥物之后，均由主管醫(yī)師和臨床藥師詢問是否愿意參加本項目，并進行電話隨訪。臨床藥師負(fù)責(zé)院外用藥指導(dǎo)和電話隨訪，討論的內(nèi)容主要包括用藥的初始劑量、用藥期間可能潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險以及處理等。所有需要調(diào)整用藥劑量或者停藥的建議都會傳遞給主管醫(yī)師，并由主管醫(yī)師決定。因該項研究的電話隨訪及處理為患者院外口服藥物的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)處理流程，為觀察性數(shù)據(jù)的匿名分析，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)后（批準(zhǔn)文號：2017-07-009-K12），并不需要患者簽署知情同意書。

1.2 臨床藥師隨訪內(nèi)容

EGFR-TKIs 類藥物主要的ADR 為皮疹、腹瀉、口腔黏膜炎、甲溝炎、皮膚干燥、乏力、食欲下降等[3-5]。臨床藥師每周電話聯(lián)系患者或其家屬，了解患者用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況并進行相關(guān)處理。

1.3 不良反應(yīng)管理

在使用EGFR-TKIs 類藥物期間，臨床藥師根據(jù)各個藥物的說明書以及已經(jīng)公開發(fā)表的文獻，對具體的ADR 處理提出管理建議，并進行進一步的隨訪。

1.3.1 腹瀉 腹瀉是EGFR-TKIs 常見的ADR，根據(jù)發(fā)生頻率及輕重，可分為5 級[6]。第二代藥物阿法替尼最常出現(xiàn)，而其余藥物發(fā)生頻率相對較低[7-10]。

在服藥前臨床藥師告知患者EGFR-TKIs 治療期間應(yīng)保持低脂低纖維素飲食，少食辛辣刺激食物、少用奶制品、橘子汁、葡萄汁、酒精、咖啡因等易導(dǎo)致腹瀉的食品；在與臨床藥師溝通前，不得自行服用瀉藥。當(dāng)患者主訴腹瀉時，臨床藥師需要獲得患者接受EGFR-TKIs 治療開始前4 周左右的大便信息，以便更好地評估EGFR-TKIs 導(dǎo)致腹瀉的狀況；并收集患者同時服用的其他藥物，評估藥物對消化系統(tǒng)潛在的影響，對可能導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物相互作用也應(yīng)進行評估。

當(dāng)發(fā)生腹瀉時，建議患者口服使用非處方藥物洛哌丁胺或蒙脫石散。當(dāng)臨床藥師判斷腹瀉沒有得到充分控制時，需要評估患者是否正確使用了非處方藥物洛哌丁胺或蒙脫石散。如果懷疑患者沒有按照醫(yī)囑服用，建議患者每次稀便后重復(fù)服用常規(guī)劑量的上述藥物。當(dāng)患者主訴腹瀉頻繁發(fā)生，并且使用洛哌丁胺、蒙脫石散等非處方藥療效不佳時，臨床藥師叮囑患者到主管醫(yī)師處進一步評估。

1.3.2 皮疹或皮膚反應(yīng) 使用EGFR-TKIs 治療之前，臨床藥師對患者及其家屬進行患者教育：①EGFR-TKIs 藥物所致的皮疹不具有傳染性；② 皮疹與普通痤瘡具有差別，部分非處方藥類的痤瘡治療藥物缺乏療效；③ 每日保持皮膚清潔與濕潤，局部可涂抹保濕乳霜，并注意防曬；④ 治療過程中需穿寬松、透氣的鞋子，堅持溫水沐足后涂抹潤膚霜。當(dāng)患者皮疹過多居家處理無效或難以忍受時，會推薦他們到主管醫(yī)師處進一步評估。

1.3.3 口腔黏膜炎 EGFR-TKIs 藥物所致的口腔黏膜炎發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在一定差異，阿法替尼最高，吉非替尼和奧希替尼較低[11]。其中，吉非替尼所致所有級別口腔黏膜炎的發(fā)生率在17%～23.9%，3 級及以上的發(fā)生率＜1%；厄洛替尼所致的口腔黏膜炎的發(fā)生率在8%～13%，3 級及以上的發(fā)生率為1%；阿法替尼所致口腔黏膜炎的發(fā)生率在51.9%～72.1%，3 級及以上的發(fā)生率在4.4%～8.7%；奧希替尼所致口腔黏膜炎的發(fā)生率在15%～29%，3 級及以上的發(fā)生率＜1%[12-13]。

臨床藥師電話隨訪患者，及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)1 ～2 級口腔黏膜炎，防止發(fā)展成3 級及以上口腔黏膜炎。教育所有患者若發(fā)生口腔黏膜炎，可以使用蘇打鹽水漱口或?qū)Ｓ玫氖谒?；每日自行完成口腔檢查、口腔清潔，保證每日均衡營養(yǎng)及水的攝入，禁煙酒，禁用含有酒精的含漱劑，唇部干燥可使用無刺激性油膏；如果口腔黏膜炎疼痛難忍或進一步加重，要及時返院就醫(yī)。

1.3.4 甲溝炎 服用EGFR-TKIs 患者中，甲溝炎的發(fā)生率在4%～56.8%，≥3 級的發(fā)生率在0 ～11.4%[14-15]。當(dāng)患者出現(xiàn)甲溝炎時，臨床藥師建議每日使用潤膚劑，若癥狀持續(xù)，建議局部外用硝酸銀、抗菌藥物或類固醇涂抹；若癥狀加重，建議患者到主管醫(yī)師或皮膚科醫(yī)師處就診。

1.4 數(shù)據(jù)搜集及統(tǒng)計學(xué)分析

本研究共搜集2017年10月－2020年6月河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院門診使用EGFR-TKIs，包括使用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、奧希替尼共5 種藥物口服治療的肺癌患者。在開始EGFR-TKIs 治療時收集患者年齡、性別、開始日期、起始劑量、突變類型和歷史治療方案等。在電話隨訪期間，記錄ADR 的頻率和任何與之相關(guān)的治療，以及靶向藥物的劑量變化，同時每月檢查電子病歷，以確定是否有任何相關(guān)變化。本項目采用SPSS 26 統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，使用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本項目共有122例初始EGFRm ＋NSCLC患者接受了EGFR-TKIs 治療。截止數(shù)據(jù)分析時間2020年6月，共有70例患者停止了EGFR-TKIs治療，52例仍在繼續(xù)治療。在開始治療的12 周內(nèi)，臨床藥師每周電話隨訪，之后每月隨訪。最長用藥時間超過兩年?；颊叩幕拘畔⒁姳?。

表1 入組患者的臨床特征(n ＝122)

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況及用藥管理

共有122例患者服藥，其中吉非替尼為75例，?？颂婺釣?4例，厄洛替尼為5例，阿法替尼為9例，奧希替尼為19例。ADR 發(fā)生率以皮疹最多（75.4%），其次為腹瀉（29.5%）、口腔黏膜炎（26.2%）和甲溝炎（19.7%）。因腹瀉中斷治療的有7例，皮疹有4例，口腔黏膜炎有2例，甲溝炎有1例，還有1例因間質(zhì)性肺炎停藥，因ADR 停藥的共有15例（12.3%）。ADR 由患者和/或其家屬處理，采用藥師提供和推薦的干預(yù)措施。各種ADR 的發(fā)生情況以及用于治療不同ADR 的藥物和管理策略見表2。

2.3 各項干預(yù)措施使用情況分析

隨訪期間主要采取的干預(yù)措施為患者教育、劑量調(diào)整、暫停口服EGFR-TKIs 藥物、使用非處方藥、使用處方藥等。在122例患者中，患者教育的推薦率及接受率均為100%；劑量調(diào)整的接受度為82%；暫?？诜邢蛩幬锏慕邮芏葹?6%；共有55 人推薦使用非處用藥，接受度為98%；40 人推薦使用處方藥，接受度為90%。目前仍在接受EGFR-TKI 治療的患者有52例，因各種ADR 停藥的患者有15例，因其他原因停藥的55例。其他原因停藥的主要因素為疾病進展（n＝51），還有4例因個人原因停藥。臨床藥師推薦的各項干預(yù)措施的使用情況在各亞組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表3、4。

3 討論

真實世界的口服抗癌藥物研究表明，許多患者（20%～47%）用藥依從性較差，不能按時按量服藥，從而影響療效[16-18]。追蹤原因，主要與ADR有關(guān)，另外患者及家屬也缺乏對按時按處方服藥重要性的了解[17-18]。而臨床藥師有可能在癌癥患者院外口服藥物治療過程中，發(fā)揮重大作用[19]。

近年來，居家藥學(xué)服務(wù)模式逐漸在國內(nèi)興起。居家藥學(xué)服務(wù)是在藥學(xué)服務(wù)的基礎(chǔ)上延伸至家庭用藥管理的服務(wù)，對各種慢性病居家管理十分重要[20]。該模式最早由美國學(xué)者于1990年提出，醫(yī)師開具處方后，藥師參與藥物治療管理[21]，其服務(wù)重點是獨立或配合?？漆t(yī)師、全科醫(yī)師、家庭醫(yī)師開展藥物治療管理[22]。

許多居家治療的患者經(jīng)常不能按時或遵醫(yī)囑口服藥物，有時對減輕ADR 的非處方藥，例如洛哌丁胺、蒙脫石散等，需要反復(fù)交代服用方法、時間，才能正確使用，這需要藥師持續(xù)隨訪跟蹤。因此，由臨床藥師主導(dǎo)的本項目，對患者的價值主要體現(xiàn)在干預(yù)措施的高接受率上患者教育的接受率為100%。另外，對非處方藥的使用和建議也得到了很好的認(rèn)可，絕大多數(shù)患者也接受處方藥物的建議，共推薦55 人，只有1 人未接受，接受率為98%。相比其他干預(yù)措施，臨床藥師推薦的劑量調(diào)整和暫停口服EGFR-TKIs 的次數(shù)較少，推薦率分別為36%和17%，主要是因為醫(yī)師和患者均擔(dān)心降低劑量會影響療效。推薦劑量調(diào)整的患者共有44 人，有8 人未接受劑量調(diào)整，接受率為82%；建議給予暫停藥物的21 人，有5 人未接受，接受率為76%。相比其他干預(yù)措施（接受度均＞90%），劑量調(diào)整和暫?？诜邮芏认鄬^低。實際上，以往的研究已經(jīng)證明，在使用EGFR-TKIs 的過程中，以耐受性為導(dǎo)向的劑量調(diào)整可以改善ADR，而不影響療效[23]。在藥師推薦使用處方藥方面，目前仍在治療的患者以及已經(jīng)停藥的患者接受率無明顯區(qū)別。

對腫瘤慢性病患者，尤其是居家口服抗腫瘤藥物的患者，成功的全程、連續(xù)患者教育以及ADR 管理可以幫助患者在不影響治療效果或治療周期的情況下更好地接受治療。本觀察性研究表明，由藥師積極參與主導(dǎo)的患者教育、ADR監(jiān)測和持續(xù)支持可能有助于在真實社區(qū)環(huán)境中管理EGFR-TKIs 相關(guān)的ADR，并提高患者用藥依從性。對院外服藥的患者來說，ADR 如果沒有得到充分的控制，可能會降低持續(xù)用藥的依從性。因此，確?；颊甙磿r按劑量服藥需要藥師定期隨訪，并在患者和醫(yī)師之間建立協(xié)作和支持關(guān)系。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

表3 藥師干預(yù)措施對比

表4 不同藥物劑量調(diào)整及暫停原則

本項目主要是一項單臂的描述性研究，缺乏對照組，尚無法明確在藥師干預(yù)下，患者用藥依從性提高的百分比，以及不良反應(yīng)管理對生存結(jié)局的影響。