繆福佳 綜述 黃湘華 審校

淀粉樣變性是一種系統(tǒng)性疾病,其特征是不同來源的不可溶性淀粉樣纖維沉積在全身多個(gè)組織器官中,破壞靶組織器官的結(jié)構(gòu)和功能,其淀粉樣纖維由結(jié)構(gòu)異常的蛋白質(zhì)以β片層折疊方式形成[1-2]。心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis,CA)是指淀粉樣纖維沉積在心肌間質(zhì),導(dǎo)致室壁增厚、心肌灌注減少、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙,進(jìn)而引起心室內(nèi)壓增高、心輸出量下降等,最終導(dǎo)致心力衰竭的一組疾病[3-4]?？梢鸬矸蹣幼冃缘牡鞍踪|(zhì)種類目前已經(jīng)鑒定出30多種,但是在臨床上最常見的CA類型是免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性 (immunoglobulin light chain amyloidosis,AL)和遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白型淀粉樣變性(transthyretin-related amyloidosis,ATTR),后者由兩種亞型組成:ATTR-m型(突變型)和ATTR-wt型(野生型)[5]。心臟受累的嚴(yán)重程度是影響患者預(yù)后的最主要因素,且治療方案也會因是否累及心臟而不同[6]。因此,早期診斷和鑒別淀粉樣物質(zhì)類型對于患者的治療和預(yù)后至關(guān)重要。

目前臨床上診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜下心肌活檢(endomyocardial biopsy,EMB),但其為有創(chuàng)操作,有引起臨床并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),且實(shí)施難度較大[7]。此外,EMB也無法評估疾病的嚴(yán)重程度、動(dòng)態(tài)監(jiān)測疾病進(jìn)展及判斷患者治療效果,故臨床上不作為常規(guī)檢查。無創(chuàng)評估CA的方法有心肌標(biāo)志物、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)、核素顯像等[8]。目前臨床上常規(guī)應(yīng)用超聲心動(dòng)圖結(jié)合心肌標(biāo)志物來評估受累心臟的形態(tài)及損傷的嚴(yán)重程度,超聲心動(dòng)圖是目前心臟成像的主要手段,能夠評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及功能,但是在評估心室容積和質(zhì)量定量方面存在局限性。而CMR在進(jìn)行精確定量的同時(shí),還能評估心肌細(xì)胞的壞死程度,在心臟結(jié)構(gòu)和收縮功能方面具有更高的準(zhǔn)確性[9]。在超聲心動(dòng)圖中僅在47%的CA患者中出現(xiàn)有診斷價(jià)值的心肌顆粒斑點(diǎn)狀強(qiáng)回聲,故超聲心動(dòng)圖很難鑒別CA和因高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等病因?qū)е碌姆屎裥孕募〔10]。超聲心動(dòng)圖還有不精確、可重復(fù)性差的缺點(diǎn),而CMR具有更高的軟組織分辨率、更精確等優(yōu)勢,故在臨床上是一種潛在的具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值的影像學(xué)檢查手段。

CA的組織病理及臨床特征

CA的疾病早期主要表現(xiàn)為心肌舒張功能障礙,隨著疾病進(jìn)展,發(fā)展為收縮功能障礙,最后進(jìn)展為心力衰竭[11]。當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)時(shí),可造成傳導(dǎo)障礙和心律不齊,尤其是房顫和房室傳導(dǎo)阻滯[3]。心臟組織病理可觀察到剛果紅染色陽性物質(zhì)在心肌細(xì)胞外沉積,在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)出蘋果綠雙折光現(xiàn)象[12]。在CA患者中,淀粉樣纖維不僅沉積在心房和心室壁、瓣膜和傳導(dǎo)系統(tǒng)中,還聚集在冠狀動(dòng)脈和微血管系統(tǒng)的血管壁。在這種情況下,冠狀動(dòng)脈壁中淀粉樣蛋白的浸潤和積聚可能導(dǎo)致血管舒張功能受損、微梗死和管腔閉塞,并最終降低心肌灌注[13],臨床上患者可出現(xiàn)胸悶、心絞痛等心肌缺血癥狀。CA患者的特征性臨床表現(xiàn)為右心衰竭,如頸靜脈怒張、外周水腫、肝臟腫大和腹水,嚴(yán)重時(shí)引起全心衰竭,患者可出現(xiàn)勞累或休息時(shí)的呼吸困難及低心輸出量引起的暈厥[14]。但是上述臨床表現(xiàn)是非特異性的,許多心臟疾病如缺血性心肌病、肥厚性心肌病等均可出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)。而且CA起病隱匿,早期患者無特異性癥狀,一旦出現(xiàn)了累及心臟的癥狀,往往提示患者的不良預(yù)后。故在臨床上無法早期診斷CA患者,嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間。

磁共振在CA中的應(yīng)用

電影成像淀粉樣物質(zhì)沉積在心肌間質(zhì)導(dǎo)致室壁增厚和心室重塑,這種形態(tài)學(xué)改變可以通過磁共振電影成像技術(shù)得以顯示。使用CMR電影成像能夠動(dòng)態(tài)顯示心臟形態(tài)和功能變化,特別是室壁增厚和心臟收縮功能降低。傳統(tǒng)上認(rèn)為CA的特征性影像學(xué)表現(xiàn)是左心室向心性對稱性肥厚,但是Fontana等[9]發(fā)現(xiàn),CA左心室的肥厚可表現(xiàn)為對稱或不對稱,向心或偏心肥厚,并且右心室肥厚也很常見。Pozo等[15]納入了51例CA患者,研究心室重塑方式發(fā)現(xiàn)58%的患者表現(xiàn)為向心性左心室肥厚,18%表現(xiàn)為偏心肥厚,16%表現(xiàn)為向心性重塑,8%表現(xiàn)為正常形態(tài)。與非CA患者相比,CA患者左心室前壁厚度明顯增加(1.51±0.30 cmvs1.14±0.32 cm,P<0.001)。由此可知,CA患者心室重塑表現(xiàn)多樣,大多表現(xiàn)為左心室向心性肥厚。Ana Martinez-Naharro等[16]分析了263例ATTR患者和50例AL患者的臨床資料及CMR參數(shù),發(fā)現(xiàn)79%的ATTR患者表現(xiàn)為非對稱左室肥厚,只有18%的ATTR患者有典型的左心室對稱向心性肥厚;而在AL患者中,僅有14%患者表現(xiàn)為非對稱左室肥厚,68%表現(xiàn)為對稱性左室肥厚,18%未見左室肥厚。可見,ATTR的不對稱左室肥厚患病率明顯高于AL患者(79%vs14%,P<0.001),這種差異對于鑒別臨床上最常見的兩種淀粉樣變性類型具有重要的指導(dǎo)意義。故CMR技術(shù)不僅能提供病變心臟的形態(tài)學(xué)特征與心肌重塑的類型,而且對于初步鑒別ATTR和AL具有指導(dǎo)意義。

釓延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement,LGE)淀粉樣蛋白纖維沉積在心肌細(xì)胞間隙導(dǎo)致細(xì)胞外體積擴(kuò)大,這種組織改變可以通過使用基于釓的造影劑得以顯示。造影劑在病變區(qū)域的停留時(shí)間和分布范圍較正常區(qū)域延長和擴(kuò)大,因而在延遲掃描時(shí)病變區(qū)域的信號較正常心肌信號增高[17]。CA的典型LGE圖像表現(xiàn)為彌漫性心內(nèi)膜下或透壁延遲強(qiáng)化(圖1)。典型表現(xiàn)多發(fā)生于疾病晚期,早期病變可以沒有LGE出現(xiàn)[18]。Zhao等[19]通過對7項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析,發(fā)現(xiàn)LGE對CA具有較高的診斷準(zhǔn)確性,其敏感度為85%,特異度為92%。其他的一些研究均揭示了LGE對于診斷CA具有較高的敏感性和特異性,為這一疾病的診斷提供了新型的診斷工具。

圖1 心臟淀粉樣變性患者典型釓延遲強(qiáng)化圖像A:心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化(↑) B:透壁延遲強(qiáng)化(↑)

雖然CMR不能完全區(qū)分淀粉樣蛋白亞型,但已有研究探索通過LGE模式的差異,以區(qū)分淀粉樣蛋白亞型。Fontana等[20]研究表明,39%的AL與24%的ATTR患者存在心內(nèi)膜下LGE,27%的AL與63%的ATTR患者存在透壁LGE。以上研究提示了心內(nèi)膜下LGE多見于AL,透壁LGE多見于ATTR。Dungu等[21]對46例AL型和51例A TTR型患者進(jìn)行了CMR檢查,分析后發(fā)現(xiàn)ATTR患者的左心室質(zhì)量高于AL患者,90%的ATTR患者表現(xiàn)出透壁LGE,僅37%的AL患者出現(xiàn)透壁LGE。并且提出了LGE半定量系統(tǒng)(QALE分?jǐn)?shù))用于鑒別診斷:ATTR的LGE模式范圍更廣,彌散和透壁(QALE評分≥13),而AL的LGE模式范圍小,更多地表現(xiàn)為心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化(QALE評分<13)。此外,LGE陽性也是患者發(fā)生不良預(yù)后的重要因素。Marianna Fontana等[20]的研究納入了250名淀粉樣變性患者,生存分析表明,沒有LGE的患者24個(gè)月生存率約為92%(在AL患者中為92%,在ATTR患者中為94%),而心內(nèi)膜下LGE患者為81%(AL為81%,ATTR為81%),透壁LGE患者約為61%(AL為45%,ATTR為65%)。透壁LGE患者的中位生存期在ATTR中為38個(gè)月,而在AL患者中僅為17個(gè)月。上述研究表明了LGE具有區(qū)分淀粉樣蛋白亞型的潛力以及判斷CA患者預(yù)后的作用。盡管血清心肌標(biāo)志物被廣泛用于CA的風(fēng)險(xiǎn)評估,但這些標(biāo)志物受到腎臟功能及其他心肌病的影響,對于CA的診斷是非特異性的。因此,超聲及CMR等影像學(xué)手段是診斷CA的必要組成部分。Lin等[22]研究發(fā)現(xiàn)LGE與N端腦鈉肽前體及梅奧分期明顯相關(guān)(Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.729,0.671,P=0.001),這也解釋了LGE能夠判斷患者預(yù)后的原因。

雖然LGE在CA的診斷和評估患者的預(yù)后方面具有很大潛力,但是LGE技術(shù)本身存在一定缺陷。以釓為基礎(chǔ)的造影劑與腎源性系統(tǒng)性纖維化(NSF)有關(guān),是一種嚴(yán)重的潛在致命疾病。發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)與基線腎功能密切相關(guān)[當(dāng)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)時(shí)最高],造影劑的潛在化學(xué)結(jié)構(gòu)在產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)方面也起著重要作用,故在eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者中選擇LGE檢查應(yīng)慎重[23]。

T1 mapping和ECV技術(shù)縱向弛豫時(shí)間定量成像(T1 mapping)技術(shù)能夠直接進(jìn)行T1定量,無創(chuàng)地評估心肌纖維化、水腫及異常物質(zhì)沉積等改變,對彌漫性病變有很好的提示作用。該技術(shù)測量了質(zhì)子的縱向或自旋晶格弛豫時(shí)間,目前多采用MOLLI序列[24]。根據(jù)是否需要注射對比劑,可分為初始T1mapping(不注射對比劑)和對比劑注射后T1mapping,前者可獲得心肌的初始T1值,后者可用于計(jì)算細(xì)胞外間質(zhì)容積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction,ECV)[25]。ECV是指細(xì)胞外間質(zhì)容積與整個(gè)心肌組織容積的百分比,代表淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷。估算ECV需要在使用造影劑前后測量心肌和血池的T1值,以及測量對比劑在血液中的濃度達(dá)到平衡時(shí)的血細(xì)胞比容,運(yùn)用特定的公式計(jì)算得出[26]。 初始T1值是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外體積的復(fù)合信號,其升高的兩個(gè)最重要的生物學(xué)決定因素是水腫和細(xì)胞外間質(zhì)間隙的增加,故在CA患者中初始T1值顯著升高[27]。T1 mapping和ECV技術(shù)不僅能夠測量心肌間質(zhì)體積以評估淀粉樣蛋白負(fù)荷,還能彌補(bǔ)LGE成像在定量評估淀粉樣物質(zhì)浸潤程度方面的不足,動(dòng)態(tài)觀察疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

Baggiano等[28]研究發(fā)現(xiàn),在AL和ATTR累及心臟的患者中,初始T1值均顯著升高,并且具有較高的診斷準(zhǔn)確性(ROC曲線下面積為0.93)。初始T1值 <1036 ms與CA的98%陰性預(yù)測值相關(guān),而初始T1值>1164 ms與CA的98%陽性預(yù)測值相關(guān),提示可以使用這些臨界值來排除或確認(rèn)CA,并將造影劑的使用限制在初始T1值為1 036～1 164 ms的疑似人群中。Lin等[22]研究表明,CA患者的初始T1值(1 438±120 msvs1 283±46 ms,P=0.001)和ECV(43.9±10.9%vs27.0±1.7%,P=0.001)均增加,且ECV與梅奧分期顯著相關(guān)。此外,當(dāng)ECV≥44.0%時(shí),危險(xiǎn)比(HR)為7.249[95%置信區(qū)間(CI)1.751～13.179,P=0.002]。在預(yù)后方面,Martinez-Naharro等[29]發(fā)現(xiàn)ATTR型患者的初始T1值和ECV均能評估患者的預(yù)后,T1值每增加59 ms,患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.125倍;ECV每增加3%,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.155倍。在多因素模型中,ECV仍是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。上述研究表明,心肌初始T1值和ECV分?jǐn)?shù)不僅能夠定量評估淀粉樣物質(zhì)在心臟內(nèi)的浸潤程度,也能評估患者的預(yù)后。因此,運(yùn)用T1 mapping和ECV技術(shù)不但能夠早期診斷CA,還能預(yù)測患者的預(yù)后和遠(yuǎn)期生存率,為CA患者的早期治療及預(yù)后評估提供參考。

T2 mapping技術(shù)T2 mapping作為磁共振的一種新型定量評價(jià)技術(shù),已經(jīng)在全身多系統(tǒng)中得到應(yīng)用。T2值在心肌炎和急性心肌缺血時(shí)顯著升高,提示存在組織水腫,但在CA中的應(yīng)用研究較少[30]。目前已有少量研究應(yīng)用T2值鑒別淀粉樣物質(zhì)類型以及揭示T2值與CA患者預(yù)后之間的關(guān)系。Fourat Ridouani等[31]在小樣本研究中發(fā)現(xiàn)AL患者的心肌T2值顯著高于ATTR患者(63.2±4.7 msvs56.2±3.1 ms,P<0.0001),兩者均高于健康受試者(51.1±3.1 ms,P<0.001)。并且T2值對于鑒別AL和ATTR患者具有較高的診斷價(jià)值,ROC曲線下面積為0.94(95%CI 0.86～1.0,P<0.001)。同時(shí)該研究指出心肌T2值不會影響患者的總體存活率,而ECV則是最好的預(yù)后指標(biāo)。但是在更大樣本量的研究中,卻提示T2值與患者的預(yù)后相關(guān)。Kotecha等[32]招募了100例AL患者和163例ATTR患者,生存分析表明,在AL患者中,如果T2值<55 ms,18個(gè)月時(shí)生存率約為88%,而如果T2值>55 ms,則生存率為67%(P=0.01)。而在ATTR患者中,T2值與預(yù)后之間沒有關(guān)系(P=0.126)。使用COX回歸模型,T2值可以預(yù)測AL患者的死亡(HR=1.48;95%CI 1.20～1.82,P<0.001);而對于ATTR患者,T2值不能預(yù)測死亡(HR=0.84;95%CI 0.68～1.04,P=0.104)。以上研究揭示了運(yùn)用磁共振的T2 mapping定量技術(shù),具有鑒別AL和ARRT,預(yù)測AL患者預(yù)后的潛在價(jià)值,但仍需進(jìn)行大樣本及多中心聯(lián)合研究,進(jìn)一步明確T2 mapping定量技術(shù)在診斷和預(yù)后方面的價(jià)值。

指南對CMR應(yīng)用的建議

2019年美國核心臟病協(xié)會(ASNC)的指南建議通過CMR對心臟結(jié)構(gòu)、功能和心肌組織特征進(jìn)行綜合評估以提高CA診斷的準(zhǔn)確性(表1)。CMR相關(guān)參數(shù)應(yīng)與臨床、心電圖、生物標(biāo)志物和其他影像學(xué)檢查結(jié)果相結(jié)合,以最大程度地提高診斷準(zhǔn)確性。在預(yù)后評估方面,指南也提出初始T1值升高和ECV可預(yù)示患者預(yù)后不良[33]。這對于在臨床上推廣使用磁共振技術(shù)來綜合評估CA患者的病情具有重要的指導(dǎo)意義。

表1 心臟淀粉樣變性CMR的標(biāo)準(zhǔn)化解釋和報(bào)告的建議

綜上所述,CMR在CA的診斷和預(yù)后評估方面具有重要作用。磁共振因其具有多參數(shù)、多模塊的特點(diǎn),不僅能評估CA患者心臟形態(tài)功能改變,還能準(zhǔn)確判斷淀粉樣物質(zhì)沉積的部位,幫助臨床工作者診斷CA。除此之外,磁共振有助于區(qū)分淀粉樣物質(zhì)的類型,對患者的預(yù)后情況作出預(yù)測以指導(dǎo)臨床診療。隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展,相信CMR會在CA患者的診斷、危險(xiǎn)分層和評估預(yù)后方面發(fā)揮巨大的作用。