張 宏 陳 平,2

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一類新興的降糖藥物,可控制血糖,降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和減輕體重,且發(fā)生低血糖風險較低。近年來一些大型的臨床隨機對照試驗(RCT)顯示了SGLT2抑制劑在2型糖尿病(T2DM)患者高危進展患者中心腎保護的研究結(jié)果。

SGLT2抑制劑的作用機制

降糖作用機制腎臟在人體的葡萄糖轉(zhuǎn)運和代謝中起重要作用。正常成人每天約180g葡萄糖通過腎小球過濾,但所過濾的葡萄糖絕大部分通過主動轉(zhuǎn)運過程從近曲腎小管重吸收,而其中90%的葡萄糖重吸收是由位于腎近曲小管S1和S2段的低親和力、高載量的SGLT2介導的,剩余約10%的葡萄糖由位于S3段近曲腎小管的SGLT1介導。腎臟葡萄糖的重吸收被認為是保持全身葡萄糖動態(tài)平衡的最重要機制。

在糖尿病患者中,近端腎小管SGLT2表達增高,腎臟的最大葡萄糖吸收能力(Tm G)以及腎糖閾升高,從而導致高血糖的發(fā)生。SGLT2抑制劑通過降低Tm G及降低腎糖閾值,增強葡萄糖排泄,從而導致空腹和餐后血漿葡萄糖水平降低,并改善胰島素分泌和胰島素敏感性,而不刺激胰島素分泌,因此不增加低血糖的風險,具有獨特的獨立于胰島素或胰島素敏感性的降糖機制。

腎臟保護的作用機制目前大量的臨床研究顯示SGLT2抑制劑通過抑制表達于腎臟近曲小管的SGLT2,減少腎臟的葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,在降低血糖和HbA1c的同時,體重和血壓也受到不同程度的影響,因此提示SGLT2抑制劑既可通過改善血糖也可通過非葡萄糖依賴性作用發(fā)揮腎臟保護作用。然而,SGLT2抑制劑在腎臟功能保護中的具體機制尚未完全闡明。目前認為主要通過以下六個方面發(fā)揮作用:(1)SGLT2抑制劑使腎近端小管葡萄糖和鈉重吸收減少,致密斑感受Na+濃度增加重建管球反饋,導致入球小動脈收縮和腎小球內(nèi)超濾的減少,腎小球囊內(nèi)壓降低;(2)通過增加尿液中葡萄糖的排泄降低血糖,可降低腎臟和其他器官的潛在糖毒性,從而降低腎臟炎癥/纖維化和損傷;(3)接受SGLT2抑制劑治療的慢性腎臟病(CKD)患者,血壓降低、鈉和容量超載減少以及體重的適度降低可能會導致腎和心血管負擔的減輕;(4)SGLT2在近端小管中與Na+/H+交換子3(NHE3)膜蛋白共同表達,因此SGLT2抑制劑可能與NO介導的血管舒張及降低腎小球高濾過相關(guān);(5)SGLT2抑制劑與胰高血糖素水平的升高有關(guān),胰高血糖素水平對維持腎功能有重要作用。相對高劑量胰高血糖素對腎臟的影響包括血管舒張和由此引起的腎血漿流量、腎小球濾過率和電解質(zhì)排泄的增加。同時,胰島素水平隨著SGLT2的抑制而降低,導致脂肪分解和肝糖異生作用增強;(6)SGLT2抑制劑可能與轉(zhuǎn)錄因子、缺氧誘導因子水平升高導致的繼發(fā)于缺血的腎損傷風險降低有關(guān)。此外,SGLT2抑制劑腎臟潛在獲益的作用機制還可能包括降低動脈僵硬度和血管阻力、降低尿酸水平,以及調(diào)節(jié)腎臟內(nèi)和系統(tǒng)內(nèi)的腎臟血管緊張素醛固酮系統(tǒng)相關(guān)。

SLGT2抑制劑腎臟保護的臨床證據(jù)

SGLT2抑制劑的腎臟保護作用近年來在T2DM人群中開展的心血管結(jié)局(CVOT)的系列研究(恩格列凈),CANVAS研究(CANVAS和CANVAS-R)(卡格列凈)和DE-CLARE-TIMI 58 (達格列凈)中逐漸被證實,三項研究一致性顯示了SGLT2抑制劑的腎臟獲益(次要終點)。而隨后公布的首個SGLT2抑制劑腎臟結(jié)局(ROT)的大樣本RCT-CREDENCE研究首次證實了卡格列凈對T2DM合并CKD患者的腎臟獲益(主要終點)。

在EMPA-REG研究中,相比安慰劑,恩格列凈使腎臟終點(進展至大量蛋白尿,血清肌酐倍增,開始腎臟替代治療,或因腎臟疾病死亡)的風險下降39%,其中血清肌酐倍增的發(fā)生風險降低44%;2)CANVAS研究表明,相比安慰劑,卡格列凈可使腎臟復合終點[持續(xù)肌酐倍增終末期腎病(ESRD)、因腎臟疾病死亡]的風險下降47%,其中白蛋白尿進展風險降低27%;DE-CLARE-TIMI 58 研究中,在患有或有心血管疾病風險的T2DM患者中,達格列凈使復合終點事件(心力衰竭或心血管死亡)的發(fā)生率的風險降低了17%,腎臟復合終點[估算的腎小球濾過率(eGFR)下降40%,ESRD和腎臟死亡)的風險下降47%];以腎臟結(jié)局作為主要終點的CREDENCE研究,納入了T2DM合并CKD患者[eGFR 30～90 ml/(min·1.73 m2)]中,卡格列凈提前達到了預設的腎臟結(jié)局的療效終點(ESRD、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡的復合終點)相對風險降低了34%,直接證實了SGLT2抑制劑(卡格列凈)具有降糖以外的腎臟保護作用。除此之外,包括了T2DM及非T2DM的CKD患者的SGLT2抑制劑以腎臟結(jié)局為主要終點的臨床試驗(達格列凈的DAPA-CKD和恩格列凈的EMPA-KIDNEY)研究還在進行中。

SGLT2抑制劑腎臟保護作用的Meta結(jié)果及臨床意義

腎衰竭的發(fā)生是糖尿病腎病最重要的后果之一,也是患者非常關(guān)注的問題。一項包括來自六大洲共38 723名SGLT2抑制劑RCT參與者數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中,總結(jié)了目前發(fā)表EMPA-REG、CANVAS、DE-CLARE-TIMI58、CREDENCE研究,結(jié)果表明與安慰劑相比,SGLT2抑制劑治療降低了因腎臟疾病而導致透析、移植或死亡的風險33%。SGLT2抑制劑對這一結(jié)果的影響在所有研究中是一致的。SGLT2抑制劑治療可將終末期腎病的風險降低35%,且各研究的治療效果無差異。根據(jù)eGFR和UACR亞組以及在所有四項研究中RAS阻斷劑應用的基線,做了進一步分析發(fā)現(xiàn),在逐漸降低的eGFR亞組中,腎臟獲益可能會減弱,然而,對于所有eGFR亞組,包括基線eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)的受試者來說,具有明顯的單獨顯著的獲益,在這些受試者中,相對風險降低了30%。當受試者以eGFR 60 ml/(min·1.73 m2)為界限時被細分為兩組時,仍具有明顯且一致的獲益。SGLT2抑制劑的作用在基線時腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑的使用者和非使用者之間也是一致的。

由此可見,SGLT2抑制劑可降低透析、移植或因腎臟疾病死亡的風險,并有令人信服的證據(jù)表明對其他臨床上重要的腎臟結(jié)局有益。更為重要的是,在所有基線腎功能水平的患者均顯示了腎臟保護作用,即使基線eGFR在30～45 ml/(min·1.73m2)及<30 ml/(min·1.73 m2)的亞組也明顯受益。此外,SGLT2抑制劑對急性腎損傷的保護作用緩解了人們對這類藥物作用早期的血流動力學機制引起的不良反應風險的擔憂。CREDENCE研究進一步支持了SGLT2抑制劑與RAS阻斷劑聯(lián)用的獲益。研究結(jié)果提供了迄今為止最有力的證據(jù),即SGLT2抑制應常規(guī)地提供給有進展性腎病風險的T2DM患者。然而,SGLT2抑制劑對eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者的腎臟(以及心血管和安全性)結(jié)局的影響仍然是一個重要且尚未解決的問題。

小結(jié):SGLT2抑制劑是T2DM患者新的治療藥物,不僅可以改善血糖控制,其獨立于血糖控制的心血管和腎臟保護具有重要的臨床意義。這些不依賴葡萄糖的作用提供了將SGLT2抑制劑應用于非糖尿病CKD人群的機會。正在進行的DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY試驗將提供這類新型藥物在糖尿病及非糖尿病CKD患者是否明確的腎臟獲益的重要證據(jù),尤其eGFR較低和蛋白尿水平較高的患者有望獲得最大的益處。然而,獨特的機制可能也增加了副作用的風險。所以臨床使用過程中應個體化治療,注意其不良反應,使患者獲益最大化,潛在危害最小化。