袁偉杰 管昊晨

糖尿病腎臟疾病(DKD)作為糖尿病最為常見的一種并發(fā)癥,自發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑[(即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)]可顯著降低蛋白尿和延緩腎臟病進展后,并無新的有效改善DKD,且在臨床上應(yīng)用的藥物。鑒于腎小管管腔側(cè)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)可通過主動轉(zhuǎn)運機制介導(dǎo)尿糖的重吸收,故抑制SGLT2可增加葡萄糖排泄,使升高的腎糖閾降低,進而降低血糖水平。近年來SGLT2抑制劑開始廣泛應(yīng)用于2型糖尿病(T2DM)的治療,糖尿病的治療理念也逐漸由關(guān)注血糖達標(biāo)轉(zhuǎn)向重視心腎結(jié)局。因此,探討SGLT2抑制劑在DKD及糖尿病合并慢性腎臟病(CKD)患者中的臨床應(yīng)用價值有著極其深遠(yuǎn)意義。

SGLT2抑制劑獨立于降糖之外的腎臟保護作用

SGLT2抑制劑的降糖作用依賴于腎臟血漿流量,因此,SGLT2抑制劑批準(zhǔn)上市之初僅用于腎功能良好的T2DM患者。然而基礎(chǔ)研究及臨床實踐證明,SGLT2抑制劑具有獨立于降糖作用之外的腎臟保護作用,包括減輕體重,降低血壓、白蛋白尿,促進抗炎和抗纖維化,改善腎小管氧合狀態(tài),調(diào)節(jié)管球反饋緩解腎小球高濾過狀態(tài)等。更為重要的是,盡管在CKD4期患者中降糖作用減弱,但SGLT2抑制劑的腎臟保護作用在CKD各個階段均被保留。隨著心血管安全性三大研究項目的完成(EMPA-REG、CANVAS及DECLARE研究),進一步證實SGLT2抑制劑除了降低心血管事件外,還可以持續(xù)降低腎臟復(fù)合硬終點事件(肌酐倍增、終末期腎病、腎臟疾病死亡),且均與血糖控制無關(guān)。

基于腎功能SGLT2抑制劑的使用劑量及選擇

臨床上在應(yīng)用SGLT2抑制劑前應(yīng)充分評估患者肝、腎功能,從小劑量起始口服,并根據(jù)血糖控制的具體需求,以及患者的耐受情況調(diào)整至最大劑量。由于SGLT2抑制劑非胰島素依賴的降糖途徑,其藥理作用依賴于患者估算的腎小球濾過率(eGFR)水平,因此,在SGLT2抑制劑治療的過程中,應(yīng)注意監(jiān)測、隨訪患者腎功能情況(表1)。對于合并CKD的糖尿病患者,在eGFR合適的情況下可選擇在原有降糖藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用或替換為SGLT2抑制劑。

表1 基于腎功能SGLT2抑制劑的使用劑量

SGLT2抑制劑的應(yīng)用時機

2019年中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南指出,對于血糖控制不佳的患者,在二甲雙胍等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)優(yōu)先選擇SGLT2抑制劑。2020年美國糖尿病協(xié)會(ADA)肯定了SGLT2抑制劑對DKD治療的重要地位,根據(jù)是否合并心血管疾病或CKD來決定糖尿病患者的治療路徑。對于已存在心腎疾病或者伴有多重危險因素的T2DM患者,則無論患者血糖情況如何,均應(yīng)起始SGLT2抑制劑,二甲雙胍可作為基礎(chǔ)降糖藥物保留在治療方案中。以往的臨床經(jīng)驗提示,常用的RAAS阻斷劑即使達到最大耐受劑量,有時仍然難以控制蛋白尿的進展。CREDENCE研究結(jié)果提示,對于已行RAAS阻斷治療的T2DM伴白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐>300 mg/g)的CKD患者,SGLT2抑制劑可能是合理的治療選擇。在充分使用RAAS阻斷劑的基礎(chǔ)上,聯(lián)用SGLT2抑制劑可預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)蛋白尿,二者在延緩腎臟病進展,降低腎臟終點事件方面發(fā)揮協(xié)同作用。因此,在合并腎功能損傷的患者中,更應(yīng)強調(diào)SGLT2抑制劑的早應(yīng)用、早獲益的治療理念。SGLT2抑制劑使用期間,患者的eGFR水平通常在治療的最初幾周呈現(xiàn)下降趨勢,然后在逐漸恢復(fù)正常水平,故在應(yīng)用早期觀察到eGFR水平下降時不宜隨意停藥,通?；€腎功能正常的非CKD患者與CKD患者eGFR的變化規(guī)律相似,腎功能正?；颊呋謴?fù)則較快。

CKD患者中使用 SGLT2抑制劑的安全性

由于SGLT2抑制劑并未影響腸道SGLT1對葡萄糖的轉(zhuǎn)運,因此,與二甲雙胍相比,SGLT2抑制劑的胃腸道副作用相對較小。同時,由于其非胰島素依賴的降糖作用,發(fā)生低血糖的可能性較低。SGLT2抑制劑在臨床應(yīng)用過程中療效確切且安全性良好,但仍存在一定的不良反應(yīng)。(1)泌尿生殖道感染:SGLT2抑制劑導(dǎo)致的持續(xù)高尿糖狀態(tài)可能引起泌尿生殖道感染風(fēng)險增加,以輕至中度感染為主。雖然最近的大型隊列研究表明,SGLT2抑制劑與其他二線抗糖尿病藥相比并未增加嚴(yán)重或非嚴(yán)重尿路感染的發(fā)生風(fēng)險。但仍需強調(diào)有泌尿生殖道感染史的患者應(yīng)避免使用SGLT2抑制劑,在用藥過程中尤其是第一個月,應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)尿感癥狀。(2)容量不足相關(guān)癥狀:由于SGLT2抑制劑的滲透利尿作用,如飲水不足或合并有其他引起血容量不足的因素,可引起脫水、低血壓、腦梗阻等容量不足的相關(guān)并發(fā)癥,對于CKD患者,建議治療期間監(jiān)測低血壓體征和癥狀。對于可能存在體液流失情況的患者,可考慮暫時停藥。(3)糖尿病酮癥酸中毒(DKA):DKA為SGLT2抑制劑少見但屬于嚴(yán)重的不良反應(yīng),薈萃分析及臨床觀察并未發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑有誘發(fā)DKA增加的風(fēng)險,但在臨床應(yīng)用中仍有SGLT2抑制劑相關(guān)DKA的案例報道。有DKA病史的T2DM患者可能伴嚴(yán)重的胰島素缺乏癥或成人晚發(fā)性自身免疫性糖尿病,其DKA發(fā)生風(fēng)險更高,故應(yīng)避免使用SGLT2抑制劑。對于出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐或腹痛等癥狀的患者,即使僅伴有輕微的血糖水平升高,仍應(yīng)該積極檢查患者的血酮體或尿酮體水平,一旦懷疑DKA立即停用SGLT2抑制劑并開始DKA治療。此外,最新的CREDENCE研究證明,在T2DM合并CKD患者中使用SGLT2抑制劑并未增加下肢截肢、骨折、急性腎損傷或高鉀血癥的發(fā)生風(fēng)險。因此,SGLT2抑制劑總體安全性良好,一些特定的不良反應(yīng)需要通過避免危險因素、積極監(jiān)測癥狀等加以預(yù)防。

總之,針對糖尿病伴腎損傷患者的治療應(yīng)綜合考慮控制血糖、血壓,并能預(yù)防心血管并發(fā)癥及控制腎臟病進展等多個方面,而SGLT2抑制劑基本符合上述要求。臨床上在使用SGLT2抑制劑過程中應(yīng)充分把握藥物適應(yīng)證、副作用、用藥時機等問題,并注重患者的個體化精準(zhǔn)治療,以期達到更好的腎臟獲益。當(dāng)然,今后仍需深入研究SGLT2抑制劑在腎臟疾病治療中的機制,進一步探討及明確SGLT2抑制在非糖尿病性CKD和1型糖尿病等其他臨床疾病中保護腎臟的可行性,為最終指導(dǎo)SGLT2的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。