張志宏 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)是終末期腎病(ESRD)患者重要的腎臟替代治療手段。國際腹膜透析協(xié)會(ISPD)于2006年首次制定《腹膜透析溶質(zhì)與液體清除目標(biāo)指南》(簡稱2006版指南)以規(guī)范透析技術(shù)，改善透析質(zhì)量。2006版指南提出“充分透析”概念，指出應(yīng)基于臨床與實驗室綜合評判透析充分性[1]。近10余年來，PD技術(shù)獲得長足進步。ISPD薈萃相關(guān)領(lǐng)域研究進展，于2020年5月發(fā)布指南更新，正式提出“建立高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD”(簡稱2020版指南)[2]。本文結(jié)合相關(guān)文獻和國家腎臟疾病臨床研究中心實踐經(jīng)驗，解讀指南亮點內(nèi)容即透析患者生命質(zhì)量與建立高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD。

充分透析的含義及其局限性

2006版指南提出“充分透析”概念，以實現(xiàn)ESRD患者溶質(zhì)清除與容量控制為主要目標(biāo)，納入包括殘腎和腹膜清除率、容量平衡、食欲與營養(yǎng)狀態(tài)、能量代謝、血紅蛋白水平與紅細(xì)胞生成素療效、電解質(zhì)與酸堿平衡、鈣磷代謝和血壓達標(biāo)等評價指標(biāo)；其核心觀點是以尿素或肌酐清除率作為透析充分性替代評價標(biāo)準(zhǔn)，推薦每周尿素清除指數(shù)(Kt/V≥1.7)【證據(jù)級別A】和(或)每周肌酐清除率(Ccr≥45 L/1.73m2)【證據(jù)級別C】作為小分子溶質(zhì)清除最低閾值[1]。近10余年的PD臨床實踐發(fā)現(xiàn)，上述表述存在較大局限性。首先，充分透析需要考慮對各種尿毒癥毒素的有效清除。根據(jù)歐洲尿毒癥毒素工作組建議，與透析患者預(yù)后相關(guān)的尿毒癥毒素包括但不限于小分子水溶性溶質(zhì)，還包括中分子溶質(zhì)(相對分子質(zhì)量500～5000 Da，如β2微球蛋白)和蛋白結(jié)合分子(如硫酸吲哚)[3]。2017年美國腎臟病學(xué)會(ASN)透析指導(dǎo)組建議“多維度認(rèn)識與評價透析充分性”，其中對溶質(zhì)清除方面提出所謂“生化充分性”(biochemical adequacy)概念，即以鉀、磷和中分子尿毒癥毒素(相對分子質(zhì)量>500 Da)清除作為替代評價指標(biāo)[4]。對上述分子的透析清除目標(biāo)，ASN析指導(dǎo)組薈萃現(xiàn)有研究指出PD患者保持透析前血鉀5.0 mmol/L死亡風(fēng)險最低；血磷目標(biāo)建議參考2009年版KDIGO《CKD-MBD指南》[5]；中分子尿毒癥毒素清除與預(yù)后關(guān)系結(jié)論不一，有待更多研究證實。需要說明的是，對血磷控制目標(biāo)，2017年KDIGO更新的《CKD-MBD指南》[6]與2019年《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》[7]均表述為“CKD3a期-CKD5D期患者，盡可能將升高的血磷控制接近正常范圍”。其次，現(xiàn)行將殘余腎Kt/V與腹膜Kt/V合并計算的習(xí)慣做法并無實際意義。2020版指南指出[2]，一方面，PD清除尿素模式明顯有別于血液透析(HD)，與PD患者癥狀和預(yù)后直接相關(guān)的是殘余腎功能(RKF)，而非腹膜Kt/V；另一方面，PD透析劑量需與患者代謝需求和能量攝入相匹配，而非孤立的Kt/V界值決定，并充分考慮分布容積(即V)的個體差異。在薈萃分析44項關(guān)于分布容積測算的研究后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用生物電阻抗法或人體測量公式(Watson公式)估算透析患者身體總水量對比金標(biāo)準(zhǔn)核素稀釋法差異可達±12%～18%。換言之，若以金標(biāo)準(zhǔn)核素稀釋法測定35L身體總水量設(shè)立Kt/V閾值1.7，則生物電阻抗法或人體測量公式法估算Kt/V可波動于1.4～2.05[8]。最后，充分透析可能導(dǎo)致透析實踐與PD患者身心感受和自主生活產(chǎn)生不和諧甚至沖突。過分強調(diào)所謂Kt/V達標(biāo)，加大留腹劑量、增加交換頻次以及頻繁使用2.5%葡萄糖PD液不僅顯著增加患者“透析負(fù)荷”，還加速患者RKF與腹膜功能衰竭，增加心血管負(fù)荷、代謝紊亂以及潛在感染風(fēng)險。2020版指南指出[2]，有必要引入共同決策和健康相關(guān)生活質(zhì)量評價體系參與PD臨床實踐。這也反映出當(dāng)代醫(yī)療模式正從“以患者為中心，關(guān)心機體功能”向“以個體為中心，關(guān)注生命質(zhì)量”的轉(zhuǎn)換[9]。

高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD內(nèi)涵

2020版指南指出[2]，高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD是為透析患者提供最佳健康預(yù)后，即患者臨床狀況穩(wěn)定，生命質(zhì)量與生活目標(biāo)實現(xiàn)，同時透析負(fù)荷最小。具體涵蓋以下內(nèi)容：(1)醫(yī)患雙方(包括照料者)共同決策PD實施；(2)PD方案多元化，充分考慮資源可及與患方意愿；(3)透析質(zhì)量評價體系在上述2006版指南基礎(chǔ)上[1]，強調(diào)并前置患者的身心健康和生活參與；(4)專設(shè)章節(jié)闡述RKF和容量控制；(5)定義增量式透析模式與關(guān)懷衰老患者實際需求；(6)兒童和低收入人群透析實踐建議。以下結(jié)合本中心實踐體會進行介紹。

PD實踐的共同決策機制2020版指南指出：(1)所有ESRD患者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)，并有機會參與PD處方選擇；(2)患者應(yīng)被告知PD治療預(yù)后，并參與確立透析目標(biāo)；(3)患者透析體驗應(yīng)作為評價PD質(zhì)量的一個關(guān)鍵指標(biāo)[2]。腎臟替代治療模式選擇和替代治療長期維持是ESRD患者面臨的兩個重大臨床問題，對此，國際腎臟病協(xié)會(ISN)于2018年3月召開專題會議進行研討[10]。有關(guān)腎臟替代治療模式的共同決策問題，Zee等[11]利用美國透析實踐模式與預(yù)后研究(即DOPPS和PDOPPS研究)兩個隊列，分別調(diào)查ESRD患者及其照料者在透析模式選擇的決策參與度。該研究納入HD患者1 346例，PD患者614例，分別給予統(tǒng)一調(diào)查問卷。研究結(jié)果顯示，較HD而言，選擇PD模式患者及其照料者參與決策的比例更高，分別為79%vs70%和80%vs66%。就PD臨床實踐而言，盡管上述結(jié)果令人鼓舞，但仍有空間需要改善，如17%的PD受訪者反映在參與透析決策前未獲得足夠的信息，特別是PD治療模式不利因素的相關(guān)信息。另一方面，關(guān)于PD長期維持問題。作為一種居家治療模式，PD臨床實踐能否長期維持，關(guān)鍵取決于患者及其照料者掌握必要的透析知識與技能，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖晕夜芾硪约熬o密的醫(yī)患合作[12]。以腹膜炎為例，腹膜炎是PD臨床實踐中重要并發(fā)癥，直接影響患者生存和PD技術(shù)存活。遺憾的是，盡管醫(yī)患雙方均極為重視腹膜炎問題，但二者關(guān)注重點卻大相徑庭?，F(xiàn)有研究在腹膜炎發(fā)生率、原因、危險因素和處理策略等領(lǐng)域進行大量報道，但以患者視角描述腹膜炎的影響卻知之甚少。2015年完成的一項半定量訪談研究納入澳大利亞3個PD中心共29例患者，旨在調(diào)研腹膜炎對于患者生活信念、需求和透析實踐的影響。該研究顯示，患者普遍認(rèn)為腹膜炎會嚴(yán)重威脅其健康、透析模式維持和生活方式；腹膜炎發(fā)作會導(dǎo)致其對喪失透析功能的緊張和焦慮；此外，部分患者不確定如何監(jiān)測腹膜炎征兆。該文作者提出，在為患者提供必要的宣教基礎(chǔ)上，認(rèn)真關(guān)切患者的信念、需求，努力解決腹膜炎伴隨的焦慮癥狀，可望改善PD患者的治療滿意度和預(yù)后[13]。我們認(rèn)為，醫(yī)患雙方共同決策是實踐高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD的前提。對于進入CKD 4～5期的非透析患者及其照料者，建議采取類似多學(xué)科診療(MDT)的整合模式(integrated ESKD care)給予專業(yè)指導(dǎo)，醫(yī)患雙方討論的內(nèi)容應(yīng)包括HD、PD、腎移植以及非透析保腎治療的指征、獲益與風(fēng)險，相應(yīng)的倫理問題，相關(guān)的醫(yī)療條件和長期的經(jīng)濟負(fù)荷[10,14]。對于維持期PD患者，建議遵循2020版指南建議，更加重視患者身心主觀報告，將其與液體和營養(yǎng)平衡以及毒素清除目標(biāo)緊密結(jié)合，持續(xù)性質(zhì)量改進[2]。

個體化PD方案當(dāng)前主流的PD治療模式為連續(xù)性非臥床腹膜透析(CAPD)和自動化腹膜透析(APD)。2020年發(fā)表的最新PDOPPS研究指出，不同國家CAPD/APD應(yīng)用狀況差異非常懸殊，美國為17%/83%，英國、澳大利亞/新西蘭和加拿大為30%/70%左右，日本為63%/37%，泰國為95%/5%；但所有國家由患者自主選擇PD初始治療模式的比例均較高，達到51%～88%[15]。由此可見，近10余年來，患者在PD臨床實踐中參與度逐步遞增，個體化PD方案勢在必行。2020版指南建議，PD實施方案應(yīng)多元化，充分考慮資源可及性，并充分吸納患者意愿[2]。《美國腎臟病雜志》(AJKD)發(fā)表的系統(tǒng)評價指出，現(xiàn)有研究顯示APD與CAPD在所有主要觀察終點、次要觀察終點和并發(fā)癥比較上均無顯著差異；鑒于APD技術(shù)賦予患者自主程度更高，并與遠(yuǎn)程監(jiān)控技術(shù)良好相容，未來發(fā)展值得關(guān)注[16]。需要指出，2006版指南推薦實施連續(xù)不斷的PD治療策略(證據(jù)等級B)[1]。本中心經(jīng)過長期臨床觀察，注意到CAPD患者頑固性高血壓和左心室肥厚發(fā)生率較高，部分患者夜間頻繁發(fā)作充血性心力衰竭，改行日間不臥床腹膜透析(DAPD)模式后，上述現(xiàn)象明顯減少；此外采用DAPD模式患者的殘余腎功能(rGFR)下降速率亦明顯緩于CAPD患者。我們認(rèn)為，DAPD可以也應(yīng)成為個體化PD方案的選項之一[17]。

患者報告的生活質(zhì)量與透析質(zhì)量現(xiàn)階段臨床通常將容量平衡、溶質(zhì)清除、營養(yǎng)均衡、貧血控制和骨-礦物質(zhì)達標(biāo)作為透析質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)。但ESRD患者可能更關(guān)注維持性透析帶來的生活方式深刻轉(zhuǎn)變。腹膜透析預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)化研究(SONG-PD)抽樣調(diào)查68個國家/地區(qū)共207例PD患者及其照料者，通過標(biāo)準(zhǔn)化問卷總結(jié)出患者報告的最重要關(guān)切點為：常規(guī)生活自理能力、疲勞和抑郁。該研究組織提出，在未來研究中，建議將患者生活質(zhì)量和參與度列入PD預(yù)后的核心評價指標(biāo)，與PD相關(guān)感染、心血管疾病、全因死亡、技術(shù)失敗并列[18-19]。另一項跨國名義團隊技術(shù)研究共納入來自澳大利亞、美國和中國香港地區(qū)14個中心126例受訪者(81例患者，45例照料者)，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化權(quán)重分析，受訪者關(guān)切的最重要三個項目為：PD相關(guān)感染、全因死亡和疲倦[20]。由此可見，透析質(zhì)量并不完全等同于ESRD患者的生活質(zhì)量。造成二者差異的原因分析如下：(1)患者年齡、合并癥、經(jīng)濟狀況、受教育程度及用藥方案等因素影響難以除外；(2)透析方案實施可能隨時變動；(3)患者感受和關(guān)切點是動態(tài)變化的[21]。2020版指南指出，建立高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD有必要將患者報告的生活質(zhì)量列為透析質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)之一，與上述指標(biāo)并列[2]；該版指南同時指出，迄今尚無普適的量表以評價ESRD患者生活質(zhì)量，可借鑒參考的量表包括KDQOL-36、KDQOL-SF等評分系統(tǒng)[21]。

殘余腎功能和容量控制相對于2006版指南，2020版指南更加強調(diào)RKF的重要意義，明確指出：(1)RKF是PD患者生活質(zhì)量與總體預(yù)后重要決定因素，推薦每3個月重新評估RKF；(2)推薦采用尿尿素和尿肌酐清除率均值評估RKF；(3)保護RKF具體措施包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物以及中性低葡萄糖降解產(chǎn)物(GDP)透析液，而透析模式、利尿劑、艾考糊精透析液需個體化考慮，且避免腎毒性藥物[22]。在容量控制領(lǐng)域，2020版指南也增加新的表述：(1)總體超濾水平與患者生存和技術(shù)存活預(yù)后均相關(guān)，超濾量需個體化考慮，無參考目標(biāo)；(2)艾考糊精透析液超濾能力獨立于腹膜轉(zhuǎn)運系數(shù)，且對RKF影響為中性；(3)推薦腹膜高轉(zhuǎn)運患者實施連續(xù)循環(huán)式PD(CCPD)增加1次日間手工換液以改善超濾量[23]。總體而言，2020版指南較2006版指南弱化Kt/V閾值推薦(證據(jù)級別降為1B)，更加強調(diào)RKF保護和容量控制，其中對ACEI/ARB藥物、中性低GDP透析液和艾考糊精透析液的應(yīng)用給予詳細(xì)介紹。

增量式腹膜透析與姑息透析2020版指南指出，對有RKF患者，應(yīng)用增量式透析患者預(yù)后不劣于全量式PD[2]。增量式PD概念是相對于標(biāo)準(zhǔn)全量式透析，一般是指CAPD換液≤3次/d或APD循環(huán)≤5次/周，后續(xù)根據(jù)RKF減退情況逐漸遞增透析劑量。2019年發(fā)表的一項系統(tǒng)評價納入15項HD和7項PD預(yù)后研究，共7.5萬例患者。薈萃分析研究顯示，增量式透析與全量式透析在全因死亡和透析并發(fā)癥結(jié)局比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但前組患者RKF下降速率顯著慢于后者[-0.13 ml/(min·月) (95%CI -0.18,-0.08)vs-0.74 ml/(min·月) (95%CI -1.15,-0.33),P<0.001][24]。增量式PD顯著減少患者透析負(fù)荷，有利于初始透析患者接納，但準(zhǔn)確定義增量較為困難。Guest等[25]分析透析充分性靶向研究(TARGET研究)患者數(shù)據(jù)庫，利用計算機模擬尿素清除模型，設(shè)立周Kt/V=1.7靶目標(biāo)，推導(dǎo)出增量式PD簡易實施方案，即RKF=6 ml/(min·1.73m2)時，CAPD起始劑量為換液2次/d；RKF=4～5 ml/(min·1.73m2)時，CAPD起始劑量為換液3次/d，其中部分患者可能需要2.5%葡萄糖透析液以滿足超濾需要[25]。本中心總結(jié)的透析劑量納入RKF和體表面積(BSA)或體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[26-27]。

對于嚴(yán)重體質(zhì)虛弱的ESRD患者，2020版指南指出，應(yīng)結(jié)合患者總體預(yù)后和生命質(zhì)量考慮透析模式與劑量[2]。這種表述契合上文“整合醫(yī)療”思想，即將患者生命質(zhì)量和意愿置于優(yōu)先地位考量，而非僅僅關(guān)注充分透析。此外，兒童和低收入人群透析實踐同樣需要結(jié)合患者生命質(zhì)量，具體內(nèi)容可參考2020版指南原文，要點見表1[2]。

表1 2020年國際PD協(xié)會關(guān)于建立高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性腹膜透析推薦要點[2]

小結(jié):高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD不再拘泥于充分透析觀點，而是為透析患者提供最佳健康預(yù)后，關(guān)注患者生命質(zhì)量與生活目標(biāo)實現(xiàn)，同時透析負(fù)荷最小。實現(xiàn)高質(zhì)量目標(biāo)導(dǎo)向性PD需要醫(yī)患雙方共同決策，充分考慮患者生命質(zhì)量與意愿，注重個體化，保護殘余腎功能和容量平衡。