楚海亮 邢名泉 葛洪峰

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是以克隆性漿細胞惡性增殖及累積為特征的常見復雜性、難治性血液系統(tǒng)惡性疾病，約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%～15%（發(fā)病率僅次于淋巴瘤），好發(fā)于老年人[1]。因MM患者伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈生成過度，易出現(xiàn)一系列相關器官功能損害的表現(xiàn)，如貧血、腎功能不全、廣泛性骨質破壞（骨骼疼痛）、高鈣血癥及反復感染等，嚴重影響患者生存質量及生存時間[2]。隨著國內人口老齡化現(xiàn)象日益凸顯，MM發(fā)病率有所上升，迫切需要進一步明確該病發(fā)病機制、優(yōu)化對癥治療方案、準確評估預后?，F(xiàn)階段本病仍以化療為主，最早的方案為MP（美法侖+潑尼松），發(fā)展到今天已有VAD（長春新堿+多柔比星+地塞米松）、BD（硼替佐米+地塞米松）、VCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）等多種方案可供選擇，其中VCD方案已被證實能大大提高緩解率、總體生存（overall survival，OS）率，是現(xiàn)階段較為推薦的方案之一[3，4]。烏苯美司是一種免疫調節(jié)劑，具有抗腫瘤的作用[5]，過去幾年我院部分患者在VCD化療基礎上給予烏苯美司治療，我們發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者能從中獲益，現(xiàn)擬回顧性研究探討VCD方案聯(lián)合烏苯美司治療MM的療效，并分析影響患者預后的相關因素，以期為后續(xù)MM的臨床治療及預后預測提供一定依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 回顧性收集我院血液科2015年4月～2019年6月收治的96例MM患者的臨床資料，其中男57例（59.38%），女39例（40.62%）；年齡34～74歲，平均（65.04±8.14）歲；身體質量指數(shù)（body mass index，BMI）16～28 kg/m2，平均（22.19±3.31）kg/m2；國際分期系統(tǒng)（International staging system，ISS）[6]分期包括I期31例、Ⅱ期37例、Ⅲ期28例；免疫分型包括IgA型34例、IgG型52例、輕鏈型10例；根據(jù)治療方法不同分為VCD組、聯(lián)合組，分別為47例、49例。病例入選標準：①性別無限制，年齡＞20歲；②結合骨髓涂片或活檢、血清免疫球蛋白固定電泳及骨骼影像學（明確有溶骨性受損或廣泛骨質破壞）檢查確診，滿足國際骨髓瘤工作組制訂的MM診斷要求[7]；③具有明顯癥狀，如貧血、骨骼疼痛、乏力及繼發(fā)性感染等；④完成相關化療，各項診治資料與隨訪資料詳實。排除標準：①已確診或合并其他血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；②合并免疫系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病及心腦肺等臟器功能障礙；③因預估生存期不足（短于3個月）等原因無法完成整個治療周期或中途放棄治療；④已接受過自體造血干細胞移植等方法治療。

2 治療方法 所有VCD組患者給予VCD方案化療，即第1、4、8、11 d給予硼替佐米（國藥準字J20140065，西安楊森制藥有限公司）1.3 mg/m2靜脈給藥，第1、8、15 d給予環(huán)磷酰胺（國藥準字H22022673，通化茂祥制藥有限公司）靜脈給藥，第1、2、4、5、8、9、11、12 d給予地塞米松（國藥準字H41021255，遂成藥業(yè)股份有限公司）20 mg/m2靜脈給藥，每28 d為1個周期，均需治療至少3個周期后觀察療效。聯(lián)合組在VCD組化療期間連續(xù)給予烏苯美司（國藥準字H19980092，浙江普洛康裕制藥有限公司）口服治療，30 mg/d。所有患者化療期間密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及電解質等，一旦有不良反應，根據(jù)具體情況調整藥物劑量或適當延遲療程。

3 觀察指標 ①臨床療效評定，治療3個療程后參考國際骨髓瘤工作組制訂的標準[7]，完全緩解：患者尿液或血清中M蛋白量與治療前相比至少減少50%，且血尿素氮、血鈣恢復至正常，骨髓中漿細胞下降至5%以下或減少超過80%；部分緩解：患者尿液或血清中M蛋白量與治療前相比至少減少50%，其余指標有所改善，但未達完全緩解標準；進步：患者尿液或血清中M蛋白量與治療前相比至少減少25%～50%，其余指標不同程度改善；無效：患者尿液或血清中M蛋白量與治療前相比減少不足25%，或病情惡化；將完全緩解與部分緩解納入緩解率的計算。②生化指標測定，治療前、治療3個療程后借助骨髓涂片法檢測患者骨髓中漿細胞比例，以免疫擴散電泳法測定血清M蛋白，以氰酸鹽法測定血紅蛋白含量（Hemoglobin，Hb）。③統(tǒng)計治療期間不良反應發(fā)生情況，并依據(jù)WHO抗癌藥物不良反應標準評估嚴重程度，分為0～Ⅳ級。④預后分析，所有患者以電話、微信、郵件等方式保持密切隨訪，記錄OS時間和無進展生存（progression free survival，PFS），前者即自開始治療之日至死亡或隨訪結束時間，后者即自開始治療之日至復發(fā)或進展的時間。

4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計數(shù)資料用率（%）描述，組間性別、分期、免疫等對比及預后的單因素分析進行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗；計量資料用（）描述，組間生化指標水平對比行獨立樣本t檢驗，組內治療前后生化指標對比行配對t檢驗；生存情況以Kaplan-Meier曲線法分析，并采用COX比例風險回歸模型分析預后的影響因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、ISS分期、免疫分型等一般資料對比無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組患者治療3個療程后疾病緩解率為77.55%，明顯高于VCD組的57.45%，P＜0.05。見表2。

3 兩組治療前后生化指標比較 兩組治療前骨髓中漿細胞比例、血清M蛋白、Hb無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療后骨髓中漿細胞比例、血清M蛋白明顯降低，Hb顯著升高（P＜0.05），但聯(lián)合組骨髓中漿細胞比例、血清M蛋白明顯低于VCD組，Hb明顯高于VCD組（P＜0.05）。見表3。

4 兩組不良反應情況比較 所有患者不良反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，均有惡心嘔吐、腹瀉腹痛、便秘、嗜睡、肝損害、感染性發(fā)熱、骨髓抑制發(fā)生，但兩組發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表4。

5 影響MM患者預后的單因素分析 隨訪截止日期為2020年4月，2年OS率、PFS率分別為76.04%、61.46%。單因素分析顯示，性別、年齡、BMI、免疫分型均與OS率、PFS率無關（P＞0.05），而ISS分期、治療方案、治療療效均與OS率、PFS率有關（P＜0.05）。見表5，圖1～3。

6 影響MM預后的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素（ISS分期：I期=0，Ⅱ期=1，Ⅲ期=2；治療方案：烏苯美司+VCD=0，VCD=1；治療療效：緩解=0，進步=1，無效=2；OS或PFS：生存=0，死亡=1）納入多因素COX回歸模型，結果顯示ISS分期、治療方案、治療療效均為影響OS率的危險因素（P＜0.05），僅治療療效是影響PFS率的危險因素（P＜0.05）。見表6。

表1 兩組臨床各項資料比較（n）

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

表3 兩組治療前后生化指標比較（ ）

表3 兩組治療前后生化指標比較（ ）

注：同組治療前后骨髓中漿細胞比例、血清M蛋白、Hb比較，tVCD組=25.588，27.945，16.870，P均=0.000；t聯(lián)合組=35.920，28.216，22.359，P均=0.000

組別 骨髓中漿細胞比例（%） 血清M蛋白（g/L） Hb（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后VCD組（n=47） 51.39±11.40 19.03±5.94 54.96±7.37 29.30±5.22 71.50±6.97 87.79±6.27聯(lián)合組（n=49） 51.83±10.95 15.56±4.02 55.31±8.71 26.53±5.57 72.36±6.34 94.32±7.41 χ2 0.193 3.364 0.212 2.512 0.632 4.652 P 0.847 0.001 0.833 0.014 0.528 0.000

表4 兩組不良反應情況比較[n（%）]

表5 影響MM患者預后的單因素分析[n（%）]

圖1 不同ISS分期患者的OS及PFS曲線（a為OS曲線，b為PFS曲線）

圖2 不同治療方案患者的OS及PFS曲線（a為OS曲線，b為PFS曲線）

圖3 不同療效患者的OS及PFS曲線（a為OS曲線，b為PFS曲線）

表6 影響MM患者預后的多因素COX回歸分析

討 論

長期以來，MM的臨床治療始終面臨較大挑戰(zhàn)，一方面化療效果、藥物選擇有限，另一方面對初始方案有反應的患者最終仍會復發(fā)，且MM細胞易產生耐藥性，使復發(fā)患者的治療情況更為嚴峻[8]。為了獲得更高的臨床緩解率及延長患者的生存時間，國內外學者不斷嘗試研發(fā)新藥，近期美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南（Version 2.2016）已將VCD方案推薦為MM患者的2A類用藥方案。VCD方案中，硼替佐米為最早面市的蛋白酶體抑制劑，能通過抑制蛋白酶體功能、誘導細胞凋亡及抑制血管生成殺傷MM細胞，并可作用于骨髓微環(huán)境，抑制MM細胞黏附，調控多種細胞因子產生，故有一定逆轉腫瘤細胞耐藥性的作用。已有多項臨床報道[9，10]證實，硼替佐米單獨用藥或與其他化療藥物聯(lián)用可有效提高MM患者緩解率。環(huán)磷酰胺以廣譜抗腫瘤藥物的身份廣泛用于臨床惡性腫瘤的治療，其可在肝內轉化成活性物質后進入腫瘤組織，通過干擾或抑制DNA、RNA合成而抑制包括MM在內的多種腫瘤細胞生長、增殖[11]。有國外研究[12]顯示，VCD方案尤其適用于伴有高鈣血癥、腎功能損傷的MM患者。

本研究顯示，單純VCD方案治療MM，患者的緩解率為57.45%，相比于國內其他方案治療[12]，療效尚可，但并未凸顯顯著優(yōu)勢，而聯(lián)用烏苯美司治療后，疾病緩解率達77.55%，較為可觀，且聯(lián)合組治療后骨髓中漿細胞比例、血清M蛋白明顯低于VCD組，Hb明顯高于VCD組，證實VCD方案化療基礎上聯(lián)合烏苯美司治療MM可有效提高臨床療效，調節(jié)生化指標水平。事實上，早在本世紀初，SAKURAYA[13]等學者就嘗試將烏苯美司用于治療MM，證實其對MM細胞有一定抑制作用。國內何孜巖[14]的實踐報道顯示，烏苯美司聯(lián)合常規(guī)化療有效提高了難治、復發(fā)性MM患者的治療有效率。張家友[15]的報道證實烏苯美司聯(lián)合TMP方案治療可延長MM患者PFS。本研究分析證實聯(lián)用烏苯美司可延長患者OS、PFS，但并非是PFS的獨立影響因素，可能與入選樣本量較少及隨訪期有限有關?？梢源_認的是，MM患者可通過烏苯美司獲益，究其原因在于雖然VCD方案具有促進疾病緩解、起效較快等特點，但難以避免產生耐藥性，且患者經(jīng)治療緩解后復發(fā)可能性大，而烏苯美司是一種氨基肽酶抑制劑，已證實其具有激活人體免疫、抗腫瘤細胞增殖的功能[16]。BERENSON[17]等指出，CD13在MM患者骨髓基質細胞中均呈高表達，并通過實驗證實烏苯美司能抑制CD13表達而誘導腫瘤細胞凋亡，控制腫瘤增殖和生長。需注意的是，烏苯美司近年來更多的是應用于晚期肺癌、肝癌等惡性腫瘤的臨床治療，相關報道[18，19]均表明其能對腫瘤生存環(huán)境產生破壞作用，保護和提高患者免疫力，繼而有利于提高臨床療效與改善預后。本研究中，盡管聯(lián)合組增加了烏苯美司治療，但該組不良反應程度、發(fā)生率均與VCD組無顯著差異，證實其治療MM安全可靠。遺憾的是，近年來烏苯美司在MM治療中的應用報道并不多見，其輔助治療提升MM的疾病緩解率的論點將有賴于更權威的臨床實踐證實，且其具體作用機制還需進一步探究。

本研究還進一步分析了影響MM預后的相關因素，發(fā)現(xiàn)ISS分期、治療方案、治療療效均為影響OS率的危險因素，僅治療療效是影響PFS率的危險因素，即MM病情進展情況、治療方案及是否獲得緩解均可影響預后，其中治療方案僅針對本研究的VCD方案與是否聯(lián)用烏苯美司治療，其他化療方案及是否進行造血干細胞移植等治療對預后的影響尚需進一步明確。同時，梁賾隱[20]等早期研究以及年飛鴿[21]等近期報道均證實治療療效是影響預后的主要因素之一，與本研究觀點一致，但前一研究還發(fā)現(xiàn)腎功能損害、女性MM患者預后的影響因素，認為腎功能損傷與單克隆輕鏈沉積有關，不同性別群體之間分子遺傳學機制差異可能導致預后不同；后一研究顯示IgG型MM患者血清IgG水平與預后相關，造成差異的原因可能在于選取的研究對象、樣本量、治療方案、具體分型等不一致。因此，在新藥不斷研發(fā)、應用的背景下，MM的預后影響因素仍應在擴大樣本量的基礎上，綜合ISS分期等因素及分子遺傳學指標建立更完善的預后評估系統(tǒng)，這也是我們后續(xù)研究的方向之一。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突