陳莉娜 迪娜·木拉提 黃鑫淼 加孜那·托哈依

1新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷重癥監(jiān)護室,烏魯木齊830011;2新疆自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸科,烏魯木齊830011;3新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會,烏魯木齊830011;4新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與呼吸危重癥中心,烏魯木齊830011

腦轉移瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的腫瘤,其發(fā)生率根據(jù)原發(fā)性腫瘤的起源而不同,約40%～50%腦轉移瘤起源于肺部原發(fā)腫瘤,據(jù)估計非小細胞肺癌 (non-s mall cell l ung cancer,NSCLC)的患者中約有25%～40%會發(fā)生腦轉移[1-2]。晚期NSCLC腦轉移患者的預后極差,絕大多數(shù)患者因無法控制的全身性疾病而死亡。長期以來全腦放射療法是具有多個腦轉移病灶的NSCLC 的標準療法,可減輕癥狀并延長生存期。此外對于單個腦轉移病灶,立體定向放療可通過有效的高劑量照射腫瘤靶區(qū)使腫瘤組織壞死,從而實現(xiàn)微創(chuàng),成為一種主要的替代治療方法。有研究顯示鉑類化療藥物具有良好的抗腫瘤活性及較高的腦脊液濃度,其聯(lián)合全腦放射療法治療NSCLC腦轉移可延長患者的生存期,且該方案完全能夠被患者耐受[3-4]。近年來,以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epider mal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)為代表的靶向藥物已被納入晚期轉移性NSCLC的一線治療藥物,與常規(guī)化療相比,其具有更好的應答和生存率[5],特別是放射治療和EGFR-TKIs可能具有協(xié)同的抗腫瘤作用,可產生持續(xù)的臨床療效和良好的安全性[6]。盡管治療方案在不斷優(yōu)化和進步,但放療聯(lián)合EGFR-TKIs在NSCLC 腦轉移患者中的作用仍存在爭議。目前大部分關于治療肺癌腦轉移的研究均為回顧性病例研究,存在樣本量較少、質量參差不齊等問題,需要更多相對大規(guī)模的臨床試驗來驗證其療效及安全性。本文重點探討了放療聯(lián)合靶向治療與放化療在治療NSCLC腦轉移過程中的療效及安全性,旨在通過meta分析將多個小樣本數(shù)據(jù)資料合并,提高原結果的統(tǒng)計效能,解決各研究的結果不一致性,為NSCLC腦轉移患者選擇治療方案提供指導意義。

1 材料與方法

1.1 納入標準 (1)研究對象為病理組織學明確診斷的NSCLC,CT、MRI或PET-CT 影像學檢查證實腦轉移,且均未合并其他腫瘤。(2)研究對象KPS評分≥60分,體能狀況評分≤3分。 (3)試驗組及對照組均接受放療,試驗組在放療同時接受靶向治療,對照組接受化療。(4)文章提供的結局指標。主要測量指標:疾病進展、疾病穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解、客觀緩解率 (objective remission rate、ORR)、疾 病 控 制 率 (disease control rate、DCR)、1年生存率、無進展生存期、總生存期、中位生存期;次要測量指標:治療過程中的不良反應,如3/4級血液毒性事件,惡心、嘔吐等胃腸道反應,頭痛,肝腎功能損害,皮疹。能夠非常方便獲取或計算出優(yōu)勢比及其95%CI。(5)語種為中文或英文。

1.2 排除標準 (1)排除個案報道、病例報道、文獻綜述、會議摘要、動物實驗等。 (2)數(shù)據(jù)不足、無法獲得全文的文獻。(3)與所研究內容結論無關的文獻。

1.3 檢索策略 檢索Web of Science、Embase、Pub Med、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、中國知網、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫2019年10月前所收錄的中英文文章,使用主題詞及自由詞復合檢索方式。

1.4 資料收集分析與文獻質量評價 由2名研究者獨立閱讀文獻,按照數(shù)據(jù)提取標準方式提取數(shù)據(jù),當提取結果意見不一致時,增加1名研究人員協(xié)商討論達成一致結果。參照紐卡斯爾-渥太華量表進行文獻質量評價。主要內容包括:(1)研究對象的選擇,病例確定是否恰當,對照的選擇和確定; (2)設計和統(tǒng)計分析時是否考慮到組間可比性;(3)暴露因素的確定及無應答率。分數(shù)分布范圍為0～9分,將得分＞5分的研究作為較高質量的文獻并納入。

1.5 數(shù)據(jù)提取 2名研究者使用標準化的數(shù)據(jù)提取表獨立地提取并總結了所有納入研究的相關數(shù)據(jù):發(fā)表日期、第一作者、研究對象國籍、病例數(shù)、性別、年齡、肺癌病理類型、治療方案、有效率、不良反應等。

1.6 統(tǒng)計學分析

1.6.1 異質性檢驗 利用Endnote將文獻歸類后,在Excel中輸入數(shù)據(jù)進一步分析,采用R 語言軟件對各研究的試驗組和對照組進行異質性檢驗,比值比(odds ratio,OR)用來量化ORR 和治療中出現(xiàn)的不良反應發(fā)生率。利用I2檢驗或Q 統(tǒng)計量檢驗評價異質性檢驗,當I2≥0%且＜25%時表示無異質性,≥25%且＜50%提示輕度異質性,≥50%且＜75%提示中度異質性,≥75%提示高度異質性。Cochrane手冊中認為只要I2≥50%,則可認為異質性較大。假設齊性檢驗的α值=0.1,P＞0.1,提示無異質性;P＜0.1,提示有異質性。當I2＜50%或P＞0.1采用齊性檢驗的固定效應模型,反之則檢查納入研究的原始數(shù)據(jù)及提取數(shù)據(jù)的方法是否準確。若異質性可能來源于種族、性別、療程、劑量等因素可使用亞組分析或meta回歸,同時進行敏感性分析查找異質性的來源,如仍無法解釋異質性原因,則采用非齊性檢驗的隨機效應模型進行合并。

1.6.2 敏感性分析 在通過去除單項研究法將納入研究逐一排除后,對剩余的研究進行meta 分析,評價匯總敏感度與特異度。若結果與未去除單項前結果相差不大,說明納入研究文獻穩(wěn)定性好,反之則說明穩(wěn)定性差。

2 結果

2.1 文獻篩選 2名研究者嚴格按照檢索關鍵詞共檢索出文獻1 037篇,閱讀題目和摘要后,通過Endnote軟件及手動去除重復文獻,嚴格篩選符合納入標準及排除標準的文獻,最終納入10篇文獻,其中2 篇英文,8 篇中文;共納入839 例晚期NSCLC腦轉移患者,所有患者均接受放療,其中424例患者接受靶向藥物治療,415 例接受化療。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 數(shù)據(jù)提取及治療評價 納入的10項研究其中9項研究對象國籍均為中國,1項為瑞士,納入研究的基本特征見表1。

2.3 療效分析

2.3.1 ORR 共有9 篇文獻報道了ORR,異質性檢驗結果顯示τ2=0.227 2,P=0.05,I2=48%。試驗組的ORR 明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計 學 意 義 (65.69% 比35.48%,OR=4.19,95%CI:3.07～5.73,P＜0.000 1),見圖2。

2.3.2 疾病控制率 共有9篇文獻報道了DCR,異質性檢驗結果顯示τ2=0,P=0.97,I2=0%。試驗組的DCR 明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義 (85.29% 比69.89%,OR=3.42,95%CI:2.28～5.12,P＜0.000 1),見圖3。

圖2 試驗組與對照組客觀緩解率的比較

2.3.3 1年生存率 共有7篇文獻報道了1年生存期,異質性檢驗結果顯示τ2=0.039 5,P=0.33,I2=13%。試驗組的1年生存率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義 (66.18%比53.87%,OR=1.52,95%CI:1.05～2.19,P=0.026),見圖4。

2.3.4 不良反應 (1)骨髓抑制。共有4篇文獻報道了治療后出現(xiàn)了骨髓抑制,異質性檢驗結果顯示τ2=0.423 4,P=0.15,I2=44%。試驗組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(6.52%比25.42%,OR=0.17,95%CI:0.09～0.35,P＜0.000 1),見圖5。 (2)消化系統(tǒng)不良反應。共有6篇文獻報道了治療后出現(xiàn)了消化系統(tǒng)的不良反應,包括惡心、嘔吐、腹瀉,異質性檢驗結果顯示τ2=1.768 4,P＜0.01,I2=68%,納入研究存在中度異質性,故采用隨機效應模型進行分析。試驗組和對照組消化系統(tǒng)不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(9.13%比17.2%,OR=0.36,95%CI:0.10～1.31,P=0.120 6),見圖6。行敏感性分析后與上述結果差異不大,見圖7。 (3)皮疹。共有4篇文獻報道了患者在治療后出現(xiàn)了皮疹,異質性檢驗結果顯示τ2=1.308 5,P=0.02,I2=71%,納入研究存在中度異質性,故采用隨機效應模型進行分析。試驗組皮疹發(fā)生率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(20.50%比7.34%,OR=4.25,95%CI:1.10～16.49,P=0.036 2),見圖8。行敏感性分析后與上述結果差異不大,見圖9。(4)肝功能損害。共有4篇文獻報道了治療后出現(xiàn)肝功能損害,異質性檢驗結果顯示τ2=0.250 2,P=0.24,I2=29%。試驗組和對照組肝功能損害方面差異無統(tǒng)計學意義 (18.29%比16.57%,OR=0.98,95%CI:0.54～1.75,P=0.937),見圖10。

圖3 試驗組與對照組疾病控制率的比較

圖4 試驗組與對照組1年生存率的比較

圖5 試驗組與對照組出現(xiàn)骨髓抑制不良反應的比較

圖6 試驗組與對照組出現(xiàn)消化系統(tǒng)不良反應的比較

圖7 消化系統(tǒng)不良反應敏感性分析

3 討論

本研究顯示納入的9 項研究中經meta 分析后,試驗組的DCR≥50%,平均DCR 為82.1%,對照組中67%患者DCR≥50%。除周荻等[8]、劉祖華[10]的回顧性研究外,其余的幾項研究試驗組ORR 均大于50%,平均ORR 為58%,對照組平均ORR 為30.8%。試驗組1年生存率61.1%,對照組1年生存率45.7%。由此可以認為放療聯(lián)合靶向治療或放療聯(lián)合化療對NSCLC 腦轉移患者均具有一定的生存獲益及療效,以上表明,放療聯(lián)合靶向治療在針對NSCLC腦轉移灶的治療上,療效更占優(yōu)勢。風險比 (hazar d ratio,HR)是meta分析中評價無進展生存期、中位生存期的一個重要指標,因納入的文獻沒有明確提示可直接或間接計算HR 的相關數(shù)據(jù),并且提供生存分析曲線 (Kaplan曲線)的研究較少,通過曲線圖取點計算出的HR值特異性較大,其差異無統(tǒng)計學意義。

圖9 皮疹不良反應敏感性分析

8篇文獻中報道了治療過程中不良反應的發(fā)生情況,其中較為常見的不良反應包括骨髓抑制(白細胞減低、血小板減低、血紅蛋白減低),顱壓升高,消化系統(tǒng)不適 (腹瀉、惡心、嘔吐),肝功能損害,腎功能損害,神經功能損害,頭痛,乏力等。因報道例數(shù)較少,部分研究對不良反應描述分級不同,具體實際情況也不同,導致獲取數(shù)據(jù)有限,無法進行其他相關不良反應發(fā)生率的meta分析或進一步做亞組分析。本研究在消化系統(tǒng)不良反應及皮疹的發(fā)生率上異質性較大,其原因可能是:第一,研究內的變異,不同研究的樣本量不同,納入研究的樣本中內的觀察單位有可能存在差異,導致可能會得到不同的結果,但實際效應相差可能不會太大,如果樣本量較大時所獲得抽樣誤差相比更小;第二,研究對象來自不同的總體,其偏倚的控制在各方面都存在差異,故其實際效應也存在差異。由于本研究納入的文獻較少(少于10篇),檢驗效能不足,故未繪制漏斗圖進行偏倚評價。

圖8 試驗組與對照組之間出現(xiàn)皮疹不良反應的比較

圖10 試驗組與對照組出現(xiàn)肝功能損害的比較

綜上所述,放療聯(lián)合靶向治療NSCLC 腦轉移優(yōu)于放療聯(lián)合化療,能夠延緩腦轉移病灶的進展,可提高臨床療效、1年生存率,改善預后,并且減少不良反應的發(fā)生,對日后臨床治療具有一定指導作用。但研究中仍存在許多不足,由于納入符合條件的文獻較少,并且圴為非隨機對照試驗,同時患者基線特征和具體的治療方案、劑量、觀察時間可能存在差異,并且患者腦轉移灶大小數(shù)量、局部病灶緩解還是全身緩解、患者的基因突變情況未明確提及說明,因此出現(xiàn)偏倚的可能性較大。

近年來,隨著精準醫(yī)療的不斷成熟,越來越多的研究表明TKIs 在肺癌腦轉移中存在一定療效[17-18]。需要開展更多的隨機對照實驗研究或者隊列研究進一步證實靶向治療聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉移的療效及安全性。對于NSCLC 腦轉移患者究竟選擇靶向治療、全腦放射治療或者化學治療方案仍需進一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突