吳會(huì)芳 邢瑜 劉倩 劉曉娟 張景麗 吳曉杰 段晨初 張中平

河北省兒童醫(yī)院呼吸三科,石家莊050000

黏液表皮樣癌常見的發(fā)生部位是涎腺或淚腺,極少生于肺和支氣管。肺黏液表皮樣癌是起源于氣管、支氣管黏膜下的小涎腺組織的惡性涎腺型腫瘤,在肺部發(fā)病率低。兒童支氣管黏液表皮樣癌臨床上很少見,其臨床表現(xiàn)不典型,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少,因此對(duì)于該病的臨床診治經(jīng)驗(yàn)不足,容易造成誤診和漏診。本文通過對(duì)河北省兒童醫(yī)院2015年12月23日收治的1例入院診斷為慢性肺炎,最終確診為支氣管黏液表皮樣癌的患兒病例特點(diǎn)的總結(jié)及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。患者及其家屬自愿參與研究并簽署知情同意書。

1 臨床資料

患兒,女,8 歲,因 “咳嗽、咳痰伴間斷發(fā)熱半年”入院。入院前半年因咳嗽、咳痰伴間斷發(fā)熱于當(dāng)?shù)卦\所給予抗感染治療后,癥狀有所緩解。但此后上述癥狀反復(fù)發(fā)作,X 線胸片檢查右下肺部陰影持續(xù)不能吸收。既往身體健康,家族中亦無相關(guān)疾病史及腫瘤病史。

1.1.1 入院體格檢查 體溫37.0 ℃,呼吸頻率90次/min,脈搏20次/min,神清,精神反應(yīng)可,呼吸平穩(wěn),無鼻扇及三凹征,右下肺叩濁音,雙肺呼吸音粗,右肺呼吸音稍低,

未聞及干、濕啰音,心腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無特殊。

1.1.2 輔助檢查 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院X 線胸片示右側(cè)肺炎;血常規(guī):WBC 16.91×109/L,淋巴細(xì)胞百分比7.5%,中性粒細(xì)胞百分比85.9%,血紅蛋白124 g/L,血小板351×109/L,C-反應(yīng)蛋白145 mg/L。河北省兒童醫(yī)院血常規(guī):WBC 13.0×109/L,淋巴細(xì)胞百分比22.2%,中性粒細(xì)胞百分比64.7%,血紅蛋白123 g/L,血小板395×109/L,C-反應(yīng)蛋白53.1 mg/L;ESR 59 mm/h,降鈣素原、凝血試驗(yàn)未見異常,肝腎功能、心肌酶、免疫球蛋白基本正常,肺炎支原體抗體1∶80,血培養(yǎng)陰性;G、GM 試驗(yàn)結(jié)果陰性;PPD 試驗(yàn)、結(jié)核抗體陰性;總淋巴細(xì)胞免疫大致正常;胸腔彩超:右肺部分實(shí)變、實(shí)變肺組織內(nèi)多發(fā)低回聲。心電圖示竇性心律。肺功能示肺容量正常,肺通氣功能:FEF50-75減低,余正常。門診X 線胸片示右下肺炎。胸部高分辨CT 示右肺下葉炎癥,右肺下葉支氣管內(nèi)軟組織影。胸部增強(qiáng)CT 示右肺肺門、右肺下葉病變,右下葉支氣管受侵,右下葉支氣管狹窄,請(qǐng)結(jié)合病史待除外支氣管異物所致炎性病變? 真菌感染待除外? 腫瘤待除外 (圖1)。

圖1 8 歲支氣管黏液表皮樣癌患兒胸部增強(qiáng)CT 圖片(2015年12月25日) A:右下葉支氣管狹窄;B:右肺下葉炎癥

1.1.3 診療經(jīng)過 該患兒入院診斷為慢性肺炎,給予頭孢曲松他唑巴坦抗感染及對(duì)癥治療。次日行局麻下纖維支氣管鏡檢查術(shù),鏡下可見右下葉基底段開口腫物堵塞管腔,提示支氣管腫物 (右下葉基底段),見圖2。因本院支氣管鏡技術(shù)限制,患兒于2016年1月4日轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院,行胸部增強(qiáng)CT+重建,右肺門下極、右下葉支氣管起始段區(qū)域可見一軟組織密度包塊影,其內(nèi)似見細(xì)點(diǎn)狀鈣化,邊界較清晰,1.9 c m×1.5 c m×1.6 c m,瘤灶明顯強(qiáng)化,右下葉部分支氣管及分支明顯增粗,內(nèi)可見軟組織影充填,形成粗大樹枝態(tài)。診斷意見:右肺下葉基底段支氣管起始段占位——黏液表皮樣癌? 并其遠(yuǎn)端阻塞性肺炎及支氣管黏液栓,部分遠(yuǎn)端支氣管擴(kuò)張(圖3)。行全身麻醉下支氣管鏡檢查+支氣管鏡高頻電燒術(shù),活檢病理檢查結(jié)果回報(bào)為 (支氣管右下基底段)黏液表皮樣癌,因組織燒灼變性且為局部活檢,建議待腫瘤完整切除后明確診斷。送檢小塊組織,表面被覆假復(fù)層纖毛柱狀上皮,局部鱗狀上皮化生,有表淺潰瘍形成,肉芽組織增生,上皮下見較多增生、擴(kuò)張的腺體,部分腺上皮細(xì)胞向中間型細(xì)胞過渡,有輕度異型,未見核分裂像,腺腔內(nèi)含大量黏液,局灶鈣化,腺體間見散在淋巴、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及少量嗜酸細(xì)胞浸潤,有片狀壞死,組織明顯燒灼變性。特殊染色:PAS-奧 (+),PAS (+)。免疫組織化學(xué):CD56 (-),CEA (-),P63(散在+),S-100 (-),Cg A (-),CK (+),EMA(+),Ki-67 (5%+),SMA (-),SYN (-),CK5/6(+),TG (+),TTF1 (-),Vi mentin (-)。EBER(-)。病理診斷考慮低級(jí)別黏液表皮樣癌 (圖4)?；純褐夤莛ひ罕砥影┰\斷明確,此后間斷予支氣管鏡介入治療1年半。2017年7月復(fù)查支氣管鏡下見右中下間脊前部較前增生,后轉(zhuǎn)至外科于全身麻醉下行胸腔鏡右肺下葉切除術(shù)。術(shù)后病理示右下葉肺組織,氣管壁局灶纖維組織增生,腺體輕度增生。支氣管全部取材,肺組織多處取材,肉眼及鏡下均未見殘余腫瘤成份。(支氣管旁)淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。免疫組織化學(xué):CK (-),D2-40 (-),八因子(+),CD34 (+),SMA (-)。病理診斷為黏液表皮樣癌。出院后隨訪2年患兒情況良好。

圖2 8歲支氣管黏液表皮樣癌患兒纖維支氣管鏡下示右下葉基底段腫物

圖3 8 歲支氣管黏液表皮樣癌患兒胸部增強(qiáng)CT 圖片(2016年1月7日) A:右下葉支氣管起始段軟組織密度包塊影,其內(nèi)細(xì)點(diǎn)狀鈣化,瘤灶明顯強(qiáng)化;B:右下葉遠(yuǎn)端阻塞性肺炎及支氣管黏液栓,部分遠(yuǎn)端支氣管擴(kuò)張

2 討論

肺黏液表皮樣癌是一種少見的肺部惡性腫瘤,在肺和支氣管的惡性腫瘤中約占0.1%～0.2%[1]。支氣管黏液表皮樣癌由Smetana等[2]于1952年報(bào)道,占兒童惡性腫瘤的9%,占成人肺癌的0.5%以下。以往報(bào)道發(fā)病年齡介于2～81歲不等,近些年報(bào)道發(fā)病的年齡較小,中青年較多見,約半數(shù)患者發(fā)病在30歲前,20%的患者發(fā)病在20歲前[3],無明顯男女性別差異。以往的研究兒童發(fā)病率低[4-5],大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道[6-7]。但近年來兒童發(fā)病率有上升趨勢,值得關(guān)注。

圖4 8歲支氣管黏液表皮樣癌患兒病理示低級(jí)別黏液表皮樣癌 HE ×100

支氣管黏液表皮樣癌是一種主要由表皮樣細(xì)胞、黏液細(xì)胞和中間細(xì)胞組成的惡性上皮腫瘤[8]。多發(fā)生于葉或段支氣管,包括右中間段支氣管,病變?cè)跉夤?、主支氣管或小支氣管的少見[9],右側(cè)略多于左側(cè)。根據(jù)瘤細(xì)胞分化程度和生物學(xué)行為可分高分化型 (低度惡性)和低分化型(高度惡性)兩型。高度惡性病例發(fā)展迅速,廣泛轉(zhuǎn)移,預(yù)后差。但多數(shù)為低度惡性,生長緩慢,病程較長,較少發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]。兒童支氣管黏液表皮樣癌常為低度惡性,具有分化好、臨床表現(xiàn)良性過程的特點(diǎn)。

該病臨床癥狀無明顯特異性,癥狀常不典型。支氣管黏液表皮樣癌常累及大氣道,其臨床表現(xiàn)為大氣道的刺激或阻塞癥狀和體征,如咳嗽、咳痰、咯血、氣促、喘息、發(fā)熱、胸痛等[11]。如果管腔被全部阻塞時(shí),可出現(xiàn)肺不張。阻塞遠(yuǎn)端的肺繼發(fā)感染,可發(fā)生反復(fù)肺炎、肺膿腫或支氣管擴(kuò)張。由于該腫瘤在兒童發(fā)病率較低,且癥狀不典型,往往容易造成誤診和漏診,延誤了該病的診斷。本病例患兒亦如此,入院前半年時(shí)間均按肺炎治療效果不佳,入院后按病程診斷為慢性肺炎,行胸部CT 和支氣管鏡檢查才得以發(fā)現(xiàn)腫瘤。究其原因主要是對(duì)年齡較低的兒童缺乏警惕性,不能因?yàn)榛颊邽閮和筒豢紤]肺癌,需要列入待排除性診斷,早期診斷,早期治療。

大多數(shù)支氣管黏液表皮樣癌在影像學(xué)檢查中無特異性表現(xiàn),表現(xiàn)通常有阻塞性肺炎、肺不張、中葉綜合征等[12]。影像學(xué)表現(xiàn)主要由腫瘤生長部位、大小和是否伴有阻塞性肺炎決定。胸部X 線平片上價(jià)值有限,胸部CT 較其有較大的優(yōu)越性。支氣管黏液表皮樣癌胸部CT 檢查表現(xiàn)為氣管、支氣管的腫物,多呈邊緣光滑,邊界清楚的卵圓形或分葉樣腫塊;部分腫塊內(nèi)有鈣化,比例高于其他腫瘤。劉志敏等[13]研究認(rèn)為鈣化的顯示是兒童原發(fā)于氣管、支氣管腔內(nèi)腫瘤中黏液表皮樣癌較特征性的表現(xiàn)。多數(shù)腫塊在胸部增強(qiáng)CT 圖像上可見強(qiáng)度不均勻的強(qiáng)化。胸部CT檢查對(duì)于臨床治療、選擇手術(shù)方案能夠提供進(jìn)一步影像學(xué)支持。

本病可以借助免疫組織化學(xué)結(jié)果輔助診斷。通常認(rèn)為肺原發(fā)性黏液表皮樣癌免疫組織化學(xué)表型檢測表達(dá)上皮源性標(biāo)志物,如P63、CK7;而TTF-1、Napsin A 均不表達(dá)[14]。Huo等[11]的研究證實(shí)免疫組織化學(xué)P63、TTF-l、MUCSAC對(duì)肺黏液表皮樣癌診斷很有幫助,26例肺黏液表皮樣癌患者CK7、MUC5AC、P63 和P40 均呈陽性表達(dá),TTF-1呈陰性表達(dá),Ki-67的變化范圍為2%～80%。喬艷俊等[15]的研究中31例肺黏液表皮樣癌患者CK7均呈陽性表達(dá),8例P63表達(dá)陽性,6例P40表達(dá)陽性,Napsin A 均呈陰性表達(dá),1例TTF-1表達(dá)陽性,Ki-67表達(dá)5%～90%不等。本例患兒免疫組織化學(xué)TTF-1 表達(dá)陰性,Ki-67、P63表達(dá)陽性,與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。

纖維支氣管鏡檢查在此病的診斷中起著十分重要的作用。支氣管鏡檢查的優(yōu)點(diǎn)是可以早期發(fā)現(xiàn)隱匿性病變,確定病變部位,可直視下觀察腫瘤的大小、表面光滑程度、累及范圍和血管豐富程度,并結(jié)合活組織檢查或毛刷采取細(xì)胞涂片得出病理學(xué)診斷,對(duì)于術(shù)前明確診斷有著非常重要的意義[16],使外科醫(yī)師對(duì)術(shù)前患者的病情有更可靠的判斷,進(jìn)而指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇。但是有研究報(bào)道纖維支氣管鏡取活檢作術(shù)前診斷確診率不高。Pandya 和Matthews[17]研究認(rèn)為支氣管黏液表皮樣癌瘤體的表面由正常的呼吸道上皮包圍,故灌洗和刷檢的陽性率很低。這是因?yàn)槔w維支氣管鏡取活檢作術(shù)前診斷對(duì)獲取組織的要求較高,如果纖維支氣管鏡下抓取活檢組織過少,可能無法取得病變組織,而當(dāng)活檢組織被嚴(yán)重破碎或取得的標(biāo)本以間質(zhì)為主時(shí),常會(huì)作出錯(cuò)誤診斷。支氣管鏡下病灶活檢若取材充足,其陽性率可明顯提高,可避免創(chuàng)傷更大的開胸活檢。本例患兒行纖維支氣管鏡活檢術(shù)和外科行右肺下葉切除術(shù)的病理結(jié)果一致。

目前,外科手術(shù)仍是支氣管黏液表皮樣癌公認(rèn)的首選治療手段。尤其對(duì)低級(jí)別腫瘤預(yù)后較好,復(fù)發(fā)率低。放化療效果仍不明確。對(duì)于腔內(nèi)生長的低級(jí)別黏液表皮樣癌,未見周圍氣管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,采用支氣管鏡下介入治療的方法是一種創(chuàng)傷小、安全的方法,可以提高患者的生活質(zhì)量。高鴻等[18]通過研究認(rèn)為支氣管鏡下介入治療有效改善支氣管黏液表皮樣癌的臨床癥狀和氣道狹窄,解除氣道堵塞,對(duì)肺功能損傷小,減少了許多嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥。對(duì)于晚期高級(jí)別肺黏液表皮樣癌,支氣管鏡介入能擴(kuò)張被阻塞的支氣管,緩解癥狀,可反復(fù)操作,應(yīng)用前景良好。所以對(duì)于無手術(shù)適應(yīng)證的患者或者不能耐受手術(shù)的患者應(yīng)該選用經(jīng)支氣管鏡介入治療。

近年來針對(duì)支氣管黏液表皮樣癌新的研究治療熱點(diǎn)在于基因檢測和靶向治療。研究發(fā)現(xiàn)黏液表皮樣癌中存在高頻出現(xiàn)的染色體易位,即t(11，19)(q21-22；p13)[19],易位產(chǎn)生了CRTC1-MAML2 融合基因。CRTC1-MA ML2 融合基因是肺黏液表皮樣癌的特征性表現(xiàn)[20]。肺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)和其靶向抑制劑 (如EGFR 和ALK 抑制劑)的應(yīng)用獲得十分巨大的臨床受益,推動(dòng)肺癌的診療模式向以分子分型為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療模式轉(zhuǎn)變[21]。國外研究顯示EGFR 基因突變和EML4-ALK 融合基因陽性和年輕肺癌患者相關(guān)[22]。有研究發(fā)現(xiàn)約40%的黏液表皮樣癌患者存在EGFR基因突變[23]?，F(xiàn)已有很多上市的靶向治療藥物,如表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (epider mal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼等。針對(duì)EGFR 基因突變和EML4-ALK融合基因的病例,對(duì)應(yīng)的靶向治療藥物如EGFR-TKI等提高了患者的生存期,改善了進(jìn)展期肺黏液表皮樣癌的預(yù)后[24]。即使沒有EGFR 突變或擴(kuò)增的情況下,有許多肺黏液表皮樣癌患者口服EGFR-TKI治療后反應(yīng)良好,其機(jī)制可能與CRTC1-MAML2 上調(diào)EGFR 配體雙調(diào)蛋白水平有關(guān)[25]。

綜上,兒童支氣管黏液表皮樣癌臨床較為罕見,缺乏特異性,很可能錯(cuò)過早期診斷,導(dǎo)致治療延誤。臨床上發(fā)現(xiàn)兒童有反復(fù)的咳嗽、咳痰、肺部感染或肺不張的癥狀,且經(jīng)過較長時(shí)間常規(guī)治療效果不滿意時(shí),應(yīng)排除氣道梗阻性病變,及時(shí)進(jìn)一步胸部CT 平掃及增強(qiáng)并配合纖維支氣管鏡檢查,降低支氣管腫瘤的漏診率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突