雷 婷(綜述)，肖 斌，何詠茵，孫朝暉，李林海(審校)

轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor，TF)在真核生物中廣泛存在，是一類能與特異DNA序列結(jié)合的核內(nèi)蛋白質(zhì)因子，可與啟動(dòng)子順式元件作用或與其他TF的功能區(qū)域相互作用來調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。根據(jù)不同的DNA結(jié)合基序，TF主要分為經(jīng)典鋅指、同源域和基本的螺旋-環(huán)-螺旋。近期研究表明，大量鋅指蛋白在乳腺癌組織和細(xì)胞中異常表達(dá)，與乳腺癌發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等進(jìn)程相關(guān)[1-3]。因此，揭示鋅指蛋白在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制有助于開發(fā)乳腺癌新的診斷或治療靶點(diǎn)。本研究旨在探討鋅指蛋白的結(jié)構(gòu)、分類及其在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。

1 鋅指蛋白結(jié)構(gòu)及分類

鋅指蛋白是指含有穩(wěn)定“指狀結(jié)構(gòu)”的一類蛋白質(zhì)，該結(jié)構(gòu)通過結(jié)合Zn2+自我折疊形成。鋅離子的存在是鋅指蛋白發(fā)揮調(diào)控作用的關(guān)鍵：當(dāng)鋅離子缺乏時(shí)，鋅指蛋白與DNA/RNA序列結(jié)合的特異性會(huì)被顯著抑制，同時(shí)，蛋白本身的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性也會(huì)被破壞，影響基因表達(dá)。

根據(jù)與鋅離子結(jié)合的保守性氨基酸殘基Cys和His的不同組合，Krishna等[4]將鋅指蛋白分為8個(gè)折疊群，包括類C2H2型鋅指(C2H2-like)、塞結(jié)狀鋅指(gag knuckle)、高音譜號(hào)鋅指(treble clef)、帶狀鋅指(zinc ribbon)、Zn2Cys6鋅指、類TAZ2型鋅指(TAZ2-domain like)、鋅離子結(jié)合短環(huán)鋅指(short zinc binding loops)及金屬硫蛋白鋅指(metallothionein)；也可根據(jù)鋅指結(jié)構(gòu)序列和功能的不同將其分為C2H2型、RING型(C3HC4)、LIM型(C2HC5)、C4型等9大類別[5]。

C2H2型是研究最為廣泛的鋅指蛋白，以單體形式與核酸發(fā)生相互作用，可根據(jù)其N端結(jié)構(gòu)域進(jìn)一步分為KRAB型(krüppel-associated boxes)、SCAN型(SRE-ZBP，CTfin51，AW-1 and number 18 cDNA)、BTB(broad-complex，tramtrack，and bric-a-brac)/POZ(poxvirus and zinc finger)型等[6]，這些功能結(jié)構(gòu)域通過調(diào)控TF之間或與其他細(xì)胞成分間的選擇性結(jié)合來控制亞細(xì)胞定位、DNA結(jié)合和基因表達(dá)。

2 與乳腺癌相關(guān)的鋅指蛋白

2.1鋅指蛋白217(zinc finger protein 217，ZNF217)

ZNF217位于染色體20q13.2區(qū)域，其mRNA表達(dá)水平可作為ER(+)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子[7]。Bellanger等[8]通過體內(nèi)外研究表明，ZNF217是乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的重要中介和指標(biāo)。一方面，ZNF217 mRNA表達(dá)水平高的原發(fā)性乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高；另一方面，非侵入性多模態(tài)體內(nèi)成像發(fā)現(xiàn)，ZNF217增加了骨轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)速度，加速了嚴(yán)重的溶骨性病變的發(fā)展。此外，ZNF217過表達(dá)可驅(qū)動(dòng)異常分化和激活信號(hào)通路，促進(jìn)自我更新能力、間充質(zhì)標(biāo)記的表達(dá)、運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移，并抑制成人組織干細(xì)胞基因在癌癥中的下調(diào)。硅片篩選發(fā)現(xiàn)，核苷類似物三西利賓(triciribine)可抑制ZNF217誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)和化療耐藥，并可抑制AKT和MAPK等信號(hào)通路磷酸化。

本研究為在臨床環(huán)境中使用三西利賓治療過表達(dá)ZNF217的乳腺癌患者提供理論基礎(chǔ)，同時(shí)也證明ZNF217可作為乳腺癌進(jìn)展過程中的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[9]。

2.2ZEB1(zinc finger E-box-binding homeobox)

ZEB1位于10p11.2號(hào)染色體上，是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)相關(guān)TF，在間質(zhì)瘤(如膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌)中高表達(dá)，且與腫瘤侵襲性顯著相關(guān)[10-12]。ZEB1誘導(dǎo)EMT的作用機(jī)制是與上皮細(xì)胞標(biāo)記蛋白E-cadherin的啟動(dòng)子區(qū)連接，抑制其轉(zhuǎn)錄表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞失去上皮性質(zhì)[13]。Liang等[14]證實(shí)，敲除ZEB1可通過下調(diào)Flk-1抑制MDA-MB-231細(xì)胞血管擬態(tài)的形成。透明質(zhì)酸(hyaluronan，HA)主要由透明質(zhì)酸合酶2(hyaluronan synthase 2，HAS2)合成，是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖，在乳腺腫瘤中富集[15]。研究發(fā)現(xiàn)，胞外HA與CD44s協(xié)同觸發(fā)ZEB1表達(dá)而促進(jìn)ZEB1介導(dǎo)的EMT，而ZEB1也可直接與HAS2啟動(dòng)子結(jié)合并激活其表達(dá)，促進(jìn)更多的HA合成，從而進(jìn)一步增強(qiáng)ZEB1，形成HA/CD44 s、HAS2和ZEB1正反饋回路[16]。

ZEB1/p53軸作為一種基質(zhì)特異性信號(hào)通路，可促進(jìn)乳腺上皮腫瘤進(jìn)展[17]。間質(zhì)成纖維細(xì)胞中ZEB1的缺失可增加成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2/7(fibroblast growth factor 2/7，F(xiàn)GF2/7)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)啟動(dòng)子的乙酰化及p53的表達(dá)和募集，從而減少其在周圍間質(zhì)中的產(chǎn)生和分泌。而在ZEB1基質(zhì)缺失的乳腺腫瘤中，p53消融能充分恢復(fù)受損的腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展。

2.3Snail 鋅指蛋白Snail是一種E-cadherin表達(dá)的轉(zhuǎn)錄抑制因子，其通過與上皮性腫瘤抑制基因(cadherin 1，CDH1)結(jié)合啟動(dòng)EMT，是EMT的關(guān)鍵誘導(dǎo)因子之一。Maturi等[18]對(duì)Snail1在三陰性乳腺癌細(xì)胞中進(jìn)行全基因組染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序(ChIP-seq)分析，發(fā)現(xiàn)Snail1通過多種新機(jī)制參與乳腺癌細(xì)胞的惡性表型。Bossart等[19]證實(shí)，它莫西芬(tamoxifen)可誘導(dǎo)Snail抑制侵襲性小葉乳腺癌生長(zhǎng)。Snail在細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移中也起著至關(guān)重要的作用[20]。具體來說，Snail在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)PAPS合酶2(3′-phosphoadenosine 5′-phosphosulfate synthase 2，PAPSS2)和多能聚糖(versican，VCAN)的表達(dá)，而PAPSS2的缺失以及PAPSS抑制劑氯酸鈉的加入導(dǎo)致MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞遷移減少，裸鼠肺轉(zhuǎn)移率和微轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量也明顯降低。此外，Snail、PAPSS2和VCAN在乳腺癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)。這些結(jié)果體現(xiàn)了Snail1作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療靶點(diǎn)的潛力。

3 鋅指蛋白在乳腺癌中的作用及機(jī)制

鋅指蛋白由于其特殊的指狀結(jié)構(gòu)，可通過識(shí)別并結(jié)合DNA、RNA等序列或與蛋白質(zhì)相互作用，從而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控。作為人體內(nèi)重要的TF，鋅指蛋白廣泛參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程(表1)。

表1 鋅指蛋白在乳腺癌中的作用機(jī)制

3.1增殖、生長(zhǎng)和凋亡 ZFP57(zinc finger protein 57)是KRAB-ZNF家族成員，在胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell，ESC)中可以維持DNA甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，ZFP57為乳腺癌抑制因子，可通過調(diào)控MEST啟動(dòng)子區(qū)的甲基化，下調(diào)MEST介導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[21]。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)，ZNF496通過C2H2結(jié)構(gòu)域與ERα的DNA結(jié)合域相互作用，選擇性抑制ERα靶基因，最終抑制ERα(+)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Han等[23]的研究表明，ZIC1(zinc finger of the cerebellum 1)抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，并通過抑制Akt/mTOR/P70S6K通路進(jìn)而抑制生存素(survivin)表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

CTCF(CCCTC-binding factor)是一種11-鋅指多功能蛋白，具有轉(zhuǎn)錄激活、抑制和染色質(zhì)屏障活性等分子功能。研究發(fā)現(xiàn)，CTCF的缺失致使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生增殖減少、凋亡增加、細(xì)胞周期阻滯等表型改變，這與p53的激活密切相關(guān)。CTCF作為p53的轉(zhuǎn)錄抑制因子，其結(jié)合位點(diǎn)位于TP53第一個(gè)外顯子上游約800 bp處。CTCF的缺失會(huì)激活p53及其下游基因p21和Bax(BCL2 associated X)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡[24]。

TRPS1(transcriptional repressor GATA binding 1)常在乳腺癌中發(fā)生擴(kuò)增和失活突變。Cornelissen等[25]通過體內(nèi)外功能喪失的方法分析TRPS1在乳腺發(fā)育和侵襲性小葉型乳腺癌中的作用，發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致E-cadherin功能喪失。E-cadherin和TRPS1的聯(lián)合失活導(dǎo)致小鼠乳腺類器官的持續(xù)增殖和加速乳腺腫瘤的形成?？梢奣RPS1在乳腺癌中能夠作為一種依賴于環(huán)境的腫瘤抑制因子，同時(shí)對(duì)正常乳腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化起著至關(guān)重要的作用。

SALL1(spalt like transcription factor 1)是一種調(diào)控器官發(fā)生和干細(xì)胞發(fā)育的多鋅指TF，可通過介導(dǎo)核小體重構(gòu)和去乙酰化酶(NuRD)復(fù)合物的募集來誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老[26]。Cui等[27]發(fā)現(xiàn)，Znhit1(zinc finger HIT-type containing 1)可通過上調(diào)同源性磷酸酶(phosphatase and tensin homolog，PTEN)致使PI3K/Akt/mTOR通路失活，進(jìn)而抑制乳腺癌的發(fā)生。

綜上所述，鋅指蛋白主要通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控一系列下游靶基因的形式，激活或抑制Wnt/β-catenin、Akt/mTOR等乳腺癌相關(guān)通路，進(jìn)而影響乳腺癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和調(diào)亡。

3.2侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移 Liu等[28]發(fā)現(xiàn)，GGNBP2(ZNF403)通過抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路的激活，進(jìn)而抑制三陰性乳腺癌的侵襲性。高通量乳腺癌表達(dá)數(shù)據(jù)集分析表明，ZNF367在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中特異性過表達(dá)，同時(shí)高表達(dá)ZNF367的患者無轉(zhuǎn)移生存期和總生存期較短[29]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，ZNF367促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)伴有循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTCs)數(shù)目的增加。由于CTCs的存活與其抵抗失巢凋亡的能力相關(guān)，而Hippo通路的中下游效應(yīng)器YAP1(yes associated protein 1)已證實(shí)在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)揮抑制失巢凋亡和促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用。ZNF367通過招募染色質(zhì)重構(gòu)蛋白BRG1激活CIT(citron rho-interacting serine/threonine kinase)和TP53BP2(tumor protein p53 binding protein 2)的轉(zhuǎn)錄，而CIT和TP53BP2可以抑制YAP1的磷酸化，進(jìn)而抑制Hippo通路，激活YAP1信號(hào)，并抑制乳腺癌的失巢凋亡和促進(jìn)CTCs的存活，最終導(dǎo)致乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Lee等[30]發(fā)現(xiàn)，A20在人基底樣乳腺癌中顯著上調(diào)，其表達(dá)水平與無轉(zhuǎn)移患者的生存期呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，A20可在3個(gè)賴氨酸殘基上磷酸化Snail1，促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT，從而促進(jìn)侵襲性基底樣乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

Osx(Osterix)是一種鋅指TF，對(duì)成骨細(xì)胞分化和骨形成至關(guān)重要。Yao等[31]證實(shí)，Osx上調(diào)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)，且Osx通過上調(diào)參與侵襲、血管生成和骨溶解的基質(zhì)金屬蛋白酶9/13(matrix metallopeptidase 9/13，MMP9/13)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、IL-8和甲狀旁腺激素樣激素(parathyroid hormone like hormone，PTHrP)，促進(jìn)乳腺癌的侵襲和骨溶解轉(zhuǎn)移。Chen等[32]確定了乳腺癌細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)的表觀遺傳閱讀器ZMYND8(zinc finger MYND-type containing 8)。ZMYND8與低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)相互作用，并通過募集BRD4(bromodomain containing 4)并增加RNA聚合酶Ⅱ磷酸化共激活HIF誘導(dǎo)的癌基因，從而增加血管生成和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性，減少癌細(xì)胞死亡，同時(shí)促進(jìn)乳腺癌ZMYND8被p300乙酰化，乙酰化的ZMYND8對(duì)于HIF激活及乳腺腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移是必需的。

3.3耐藥 ZNF703為常見乳腺癌致癌基因，屬于NET/NlZ鋅指TF家族成員，其表達(dá)上調(diào)和細(xì)胞凋亡耐藥、化療耐藥之間存在聯(lián)系。Marzbany[33]通過RT-PCR比較ZNF703在人乳腺癌組織、正常乳腺組織和MCF-7乳腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌組織和MCF-7細(xì)胞中的表達(dá)分別增加了93.3%和4倍。他們還研究了抗ZNF703 RNAi干擾和布洛芬單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)MCF-7細(xì)胞存活和凋亡的抑制作用，結(jié)果表明，布洛芬聯(lián)合抗ZNF703 siRNA比單獨(dú)治療更能促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]，可見抗ZNF703 RNAi聯(lián)合布洛芬作為環(huán)氧化酶-2的抑制劑，對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有高度抑制作用，顯示出治療乳腺癌的潛力。

ZEB1也是乳腺癌對(duì)抗雌激素治療產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵因素[34]。ZEB1通過在ERα啟動(dòng)子上形成ZEB1/DNMT3b/HDAC1復(fù)合物，抑制ERα轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA甲基化和ERα沉默。因此，ZEB1會(huì)下調(diào)ERα表達(dá)并減弱雌激素對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。大量的乳腺癌標(biāo)本檢測(cè)表明，ZEB1與ERα蛋白質(zhì)表達(dá)存在顯著的負(fù)相關(guān)性。此外，乳腺癌高度表達(dá)ZEB1抑制ERα啟動(dòng)子甲基化。裸鼠異種移植模型證實(shí)ZEB1表達(dá)下調(diào)可在體內(nèi)恢復(fù)乳腺癌細(xì)胞對(duì)抗雌激素治療的反應(yīng)性。最終結(jié)果表明，ZEB1可在乳腺癌中誘發(fā)ERα啟動(dòng)子甲基化和授予雌激素抗性。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)，ZEB1通過在ATM啟動(dòng)子上形成ZEB1/p300/PCAF復(fù)合物，激活A(yù)TM激酶表達(dá)，增加乳腺癌中同源重組介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)和DNA斷裂清除，導(dǎo)致化療耐藥。

3.4干細(xì)胞特性 腫瘤干細(xì)胞因其自我更新和治療抵抗等特性，被認(rèn)為是造成腫瘤發(fā)生發(fā)展、耐藥耐輻射和復(fù)發(fā)的主要原因。Li等[36]發(fā)現(xiàn)，ZNF32可通過上調(diào)膜相關(guān)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor 1，GPER)的表達(dá)，激活ERK信號(hào)，誘導(dǎo)干細(xì)胞樣亞群的擴(kuò)增和增加耐藥性。他們還證明ZNF32通過與GPER啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)GPER表達(dá)，ZNF32/GPER表達(dá)與移植瘤小鼠模型中腫瘤發(fā)生率和腫瘤負(fù)荷的增加之間存在相關(guān)性。綜上所述，ZNF32參與GPER/ERK信號(hào)傳遞，并賦予乳腺癌干細(xì)胞樣特性。Hong等[37]的研究表明，TFRUNX1(RUNX family transcription factor 1)通過抑制干細(xì)胞活性和直接抑制ZEB1表達(dá)來抑制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)。Kuo等[38]分析位點(diǎn)突變，發(fā)現(xiàn)Myeloid Zinc finger-1磷酸化驅(qū)動(dòng)骨橋蛋白介導(dǎo)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞表型，進(jìn)而增加乳腺癌細(xì)胞的干性。

3.5自噬 自噬是細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)、蛋白復(fù)合物和溶酶體作為溶細(xì)胞自噬體降解和更新細(xì)胞質(zhì)成分的主要分解代謝過程，雖然機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究表明其在乳腺癌中發(fā)揮重要作用。ZNF32被認(rèn)為是一種有效的自噬抑制劑，可保護(hù)乳腺癌細(xì)胞免受過度刺激-自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[39]。乳腺癌細(xì)胞中，ZNF143低表達(dá)可通過調(diào)控p53-Beclin1軸的自噬過程表現(xiàn)出更好的生存力。與普通MCF7細(xì)胞比較，經(jīng)ZNF143敲除的MCF7細(xì)胞在饑餓狀態(tài)下表現(xiàn)出更好的存活率和更多的自噬小泡，且Beclin1、p62和ATGs等自噬相關(guān)蛋白也在ZNF143敲除細(xì)胞中表達(dá)發(fā)生改變。此外，ZNF143敲除影響p53的穩(wěn)定性，表現(xiàn)出對(duì)蛋白酶體抑制劑MG132的依賴性。而對(duì)ZNF143敲除的乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)NAD(P)H醌脫氫酶1[NAD(P)H Quinone Dehydrogenase 1，NQO1]對(duì)p53的穩(wěn)定性起作用[40]。

4 總結(jié)與展望

作為真核生物TF中的一個(gè)大家族，鋅指蛋白在多個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。雖然其機(jī)制尚未完全闡明，但轉(zhuǎn)錄調(diào)控的特性已得到廣泛證實(shí)和初步應(yīng)用，不僅在基因表達(dá)調(diào)控等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊前景，還在臨床腫瘤診斷和治療等領(lǐng)域展露出巨大的潛力。鋅指蛋白廣泛參與乳腺癌生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等一系列發(fā)生發(fā)展過程：一方面，鋅指蛋白可通過鋅指結(jié)構(gòu)域招募相互作用蛋白，從而激活或抑制下游基因及相關(guān)通路；另一方面，鋅指蛋白在不同鋅指基序組合下表現(xiàn)出不同的特異性DNA結(jié)合能力，從而通過結(jié)合直接調(diào)控下游基因及通路，影響乳腺癌進(jìn)程(圖1)，這為探究一些新型鋅指蛋白如何在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，為乳腺癌診斷、靶向治療及耐藥，發(fā)掘其臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，隨著對(duì)鋅指蛋白結(jié)構(gòu)和功能研究的不斷深入，未來有望通過設(shè)計(jì)更多人工鋅指蛋白來調(diào)控相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)根據(jù)需要利用鋅指蛋白調(diào)控真核生物中基因的表達(dá)，為基因治療開拓新領(lǐng)域。

ERK：胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；GPER：G蛋白偶聯(lián)雌激素受體；ZNF：鋅指蛋白；ZEB1：轉(zhuǎn)錄抑制因子鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒；RUNX1：侏儒相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1；Beclin1：人卷曲螺旋肌球蛋白樣BCL2結(jié)合蛋白；ATGs：自噬相關(guān)蛋白；Mest：中胚層特異性轉(zhuǎn)錄同源蛋白；ERα：雌激素受體α；Znhit1：HIT型鋅指蛋白1；PTEN：同源性磷酸酶；DNMT：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶；HDAC：組蛋白去乙?；福籔CAF：賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2B；ATM：毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變激酶；ZIC1：小腦鋅指1；CTCF：CCCTC結(jié)合因子；BAX：BCL2結(jié)合X蛋白；TGFβ1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；Snail1：蝸牛家族轉(zhuǎn)錄抑制因子1；CIT：枸櫞相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶；TP53BP2：腫瘤蛋白p53結(jié)合蛋白2；BRG1：染色質(zhì)重構(gòu)蛋白1；YAP1：Yes1相關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子；GGNBP2：配子生成素結(jié)合蛋白2；STAT3：信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子3；AGR2：前梯度蛋白2同源物；VEGFA：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A；LOX：賴氨酰氧化酶；ANGPTL4：血管生成素樣蛋白4；ZMYND8：MYND型鋅指蛋白8；BRD4：溴結(jié)構(gòu)域蛋白4；HIF：低氧誘導(dǎo)因子。