董園園

（晉煤集團(tuán)總醫(yī)院，山西 晉城）

0 引言

特發(fā)性膜性腎病是成人腎病綜合征最常見的病理類型之一，持續(xù)腎病水平的蛋白尿常預(yù)示預(yù)后較差，而完全或部分緩解通常提示長期腎臟良好或病情進(jìn)展延緩。近年來我國膜性腎病發(fā)生率顯著升高，大約在30.7%～53.5%[1-2]。KDIGO在2012 年推薦采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）治療特發(fā)性膜性腎病，常見的CNIs 包括環(huán)孢素和他克莫司，環(huán)孢素療效確切，較他克莫司便宜，可減少激素劑量，在臨床上應(yīng)用較多，但也存在腎毒性、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、多毛癥、齒齦增生等副作用[3-4]，腎毒性可能與環(huán)孢素的血藥濃度有關(guān)[5]。有文獻(xiàn)建議環(huán)孢素血藥谷濃度為125～175 ng/mL[6]，但臨床發(fā)現(xiàn)在低于100 ng/mL 部分患者即可達(dá)到臨床緩解，本次研究的主旨是為探索低劑量的環(huán)孢素治療特發(fā)性膜性腎病的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

搜集2016 年1 月至2020 年1 月于晉煤集團(tuán)總醫(yī)院腎內(nèi)科診斷為特發(fā)性膜性腎病且臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的初治患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過腎活檢確診為特發(fā)性膜性腎病，尿蛋白定量均＞3.5 g/d，Scr＜133 μmol/L。使用激素聯(lián)合環(huán)孢素治療，且于門診規(guī)律隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除乙肝、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、使用藥物（如非甾體類抗炎藥、金和汞復(fù)合物等）、惡性腫瘤。其中31 例特發(fā)性膜性腎病患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)，其中男19 例，女12 例，年齡在18～70 歲，平均年齡（48±15）歲。以環(huán)孢素波谷濃度100 ng/mL 為界值分為兩組，其中13 例患者屬于高環(huán)孢素濃度組，18 例患者屬于低環(huán)孢素濃度組。

1.2 方法

特發(fā)性膜性腎病患者均先采用激素治療，服藥期間密切關(guān)注特發(fā)性膜性腎病患者的尿蛋白定量。潑尼松初始劑量0.25～0.5mg/kg/d，服用2 個月后，之后逐漸遞減劑量，每月減少2.5～5 mg。環(huán)孢素治療，采用口服形式，初始劑量在1～2 mg/（kg·d），分2 次服用。每月調(diào)整20%～30% 的劑量直至將環(huán)孢素的波谷濃度調(diào)整到65～150 mg/mL 且維持至少6個月。若尿蛋白小于1 g/24 h，則之后每月遞減10%～20%，直至達(dá)到維持劑量0.6～1 mg/kg/d。若出現(xiàn)血清肌酐上升＞30%，則劑量減半；若血肌酐仍無法恢復(fù)，則停用環(huán)孢素。

1.3 觀察指標(biāo)

血壓、血清肌酐、血清尿素氮、血清尿酸、血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、環(huán)孢素CO、血常規(guī)、體重、每次隨訪時記錄患者血壓及臨床癥狀

1.4 結(jié)局測定

完全緩解：尿蛋白小于0.3 g/d，同時血清白蛋白＞35 g/L，且血清肌酐正常；部分緩解：尿蛋白較峰值減少至少50%，且處于0.3～3.4g/d，血白蛋白＞35 g/L，以及SCr 穩(wěn)定；無效：尿蛋白定量下降＜50%，或尿蛋白＞3.5 g/d，或血白蛋白小于35 g/L。復(fù)發(fā)：在緩解后再次出現(xiàn)腎病水平的蛋白尿。緩解時間是指從開始使用激素和環(huán)孢素治療至緩解（完全緩解或部分緩解）的時間。復(fù)發(fā)時間是指從開始緩解到第1 次復(fù)發(fā)的時間。環(huán)孢素相關(guān)高血壓：當(dāng)患者新發(fā)高血壓或既往雖有高血壓，但收縮壓或舒張壓較平時增加20 mmHg。環(huán)孢素相關(guān)高尿酸血癥：血尿酸較基線水平升高100 μmol/L 且大于420 μmol/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 18.0 軟件分析、處理，用t、χ2檢驗(yàn)計(jì)量資料（±s）與計(jì)數(shù)資料（%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則表示為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)

詳細(xì)情況見表1。

表1 臨床指標(biāo)[n(%),±s]

表1 臨床指標(biāo)[n(%),±s]

項(xiàng)目 高環(huán)孢素濃度組（n=14）低環(huán)孢素濃度組（n=17） P男性 9（64.29） 10（58.82） 0.426年齡（歲） 49±12 44±15 0.321合并高血壓比例 4（28.57） 6（35.29） 0.308收縮壓（mmHg） 136.4±17.6 129.7±12.6 0.227體重（kg） 67.1±13.3 69.1±11.8 0.660血清白蛋白（g/L） 23.3±4.5 25.1±3.9 0.242血清肌酐（μmol/L） 65.3±19.1 68.5±16.8 0.623血清尿素氮（mmol/L） 3.42±1.52 4.19±2.71 0.352血清膽固醇（mmol/L） 6.21±2.74 7.03±2.24 0.366環(huán)孢素CO（ng/mL） 114.7±18.3 75.4±14.6 0.000起始激素劑（mg/kg/d） 0.3±0.2 0.4±0.3 0.295觀察時間（d） 532±241 490±313 0.683 24 h 尿蛋白定量（g/24 h） 5.21±2.03 4.41±2.84 0.384

2.2 臨床療效

詳細(xì)情況見表2。

表2 臨床療效[n(%),±s]

表2 臨床療效[n(%),±s]

緩解及復(fù)發(fā)指標(biāo) 高環(huán)孢素濃度組（n=14）低環(huán)孢素濃度組（n=17） P完全緩解率 5（35.7） 5（29.4） 0.903完全緩解時間（d） 185±95 213±85 0.393部分緩解率 6（42.9） 8（47.1） 0.550部分緩解時間（d） 87±34 114±72 0.208復(fù)發(fā)率 3（21.4） 5（29.4） 0.193復(fù)發(fā)時間（d） 598±363 641±239 0.695

2.3 不良反應(yīng)情況

詳細(xì)情況見表3。

表3 不良反應(yīng)情況[n(%)]

3 討論

近年來，特發(fā)性膜性腎病占我國原發(fā)性腎小球腎炎的比例明顯升高，約占40% 左右，可能與環(huán)境污染存在相關(guān)性，因而該病的治療值得臨床更加重視。2012 年KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南推薦初始治療應(yīng)使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，若患者不愿意使用環(huán)磷酰胺或?qū)υ撍幱薪梢约爸委煙o效的患者可選擇激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）作為替代治療方案。激素聯(lián)合環(huán)孢素時，激素所需劑量要明顯少于其聯(lián)合環(huán)磷酰胺所需劑量，可明顯減少感染、糖尿病等副作用。且環(huán)孢素在緩解率上較環(huán)磷酰胺更高，因而在臨床上應(yīng)用越來越多。KDIGO 推薦在治療膜性腎病時環(huán)孢素血藥波谷濃度處于125～175 ng/mL，但對于亞洲人群尚缺乏足夠證據(jù)證明該濃度范圍的安全性，實(shí)際上臨床上也常觀察到環(huán)孢素波谷濃度在上訴范圍內(nèi)時出現(xiàn)血肌酐升高、高尿酸血癥、高血壓、感染等多種不良反應(yīng)。因而對于中國人而言，應(yīng)尋找更適合我國人群的波谷濃度范圍。本研究將患者分為高環(huán)孢素谷濃度組（114.7±18.3）ng/mL 和低環(huán)孢素谷濃度組（75.4±14.6）ng/mL，對兩者治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效進(jìn)行對比，兩組在緩解率與完全緩解率、復(fù)發(fā)率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在副作用方面，高濃度組在血肌酐升高及感染均高于低濃度組，故在今后的臨床工作中應(yīng)定期檢測環(huán)孢素谷濃度，避免谷濃度過高導(dǎo)致副作用增加。但由于本研究為單中心，樣本量小，須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，高、低谷濃度的環(huán)孢素聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病在臨床緩解率相近，但高谷濃度環(huán)孢素可能導(dǎo)致更多副作用，故建議臨床上增加對環(huán)孢素谷濃度的監(jiān)測，在達(dá)到臨床緩解后，血藥濃度可維持在較低水平以減少副作用。