黃月雨 張小芳 綜述 趙 安 毛偉敏 審校

胸腺瘤常發(fā)生在縱隔，起源于胸腺上皮細胞的一類罕見腫瘤，近年來發(fā)病呈上升趨勢。早期胸腺瘤無明顯臨床特征，多隨其體積增長壓迫周圍器官或合并其他綜合征時(如重者肌無力)被發(fā)現(xiàn)。胸腺瘤的病因?qū)W還不清楚，未見癌前演變過程，異常增殖的上皮細胞和淋巴細胞?；旌仙L、異質(zhì)性強。至今胸腺瘤各亞型的分子特征不明，主要依靠組織細胞形態(tài)進行胸腺瘤亞型分型仍是病理診斷的難點。本文綜述分析了胸腺瘤組織細胞學(xué)特點，以及KIT、EGFR、IGF1R、VEGF和PD1/PDL1等分子在胸腺瘤診治中的研究進展，并探討了胸腺瘤的預(yù)后評估現(xiàn)狀。

1 胸腺瘤基本情況概述

胸腺上皮腫瘤包括胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及混合性胸腺腫瘤等，其中胸腺瘤是原發(fā)于縱隔最常見的一種類型，總體發(fā)病率較低，約百萬分之一[1]。據(jù)癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率在男女間之比約為1.4∶1；兒童和年輕人發(fā)病率很低，隨著年齡增長胸腺退化而發(fā)病率上升[1-2]。胸腺上皮腫瘤占所有惡性腫瘤的0.2～1.5%，多位于前縱膈，異位少見；影像學(xué)上主要表現(xiàn)為占位，各型之間影像學(xué)有交叉。部分患者臨床上并沒有明顯癥狀，有部分患者出現(xiàn)胸痛、咳嗽、呼吸困難、重癥肌無力(30～50%)等表現(xiàn)；至今其發(fā)病原因與機理還尚不清楚。

胸腺是T細胞發(fā)育成熟的重要部位，未成熟的T細胞祖細胞進入胸腺，通過與皮質(zhì)和髓質(zhì)的胸腺上皮細胞相互作用進行陽性或陰性選擇，成為不與自身抗原反應(yīng)的有活性T細胞，這一過程需要正常胸腺結(jié)構(gòu)、主要組織相容性復(fù)合體的表達和自身免疫調(diào)節(jié)因子基因的正常表達[3-4]。胸腺瘤可能與T細胞的發(fā)育過程有關(guān)，如何形成的影響仍有待研究；對不完全切除與復(fù)發(fā)胸腺瘤的術(shù)后管理還需更多臨床試驗數(shù)據(jù)進行支撐；以惡性上皮細胞為主的胸腺癌，還具有明顯的異質(zhì)性和侵襲性，并缺乏胸腺瘤的“胸腺樣器官型”特征，常發(fā)生淋巴和血管轉(zhuǎn)移[5]。至今，胸腺瘤的基礎(chǔ)與臨床研究都有待更多的探索，以彌補其與肺癌、乳腺癌等腫瘤精準治療管理上的差距。

2 胸腺瘤亞型的細胞構(gòu)成特點

胸腺上皮腫瘤瘤組織學(xué)上主要分為胸腺瘤(A、AB、B1、B2和B3型)和胸腺癌(C型)，并以異常增殖的淋巴細胞或上皮細胞的占比及免疫組化特征將其區(qū)分[6-7]。

2.1 上皮細胞為主的胸腺瘤

A型胸腺瘤大體上邊界清楚、呈淺棕色-白色和質(zhì)硬，通常是被1個完整或不完整的纖維囊，也可顯示被粗纖維分成小葉狀或微囊性改變；其增生模式可以很多樣，其中較為常見的是血管外皮細胞瘤樣模式。血管周圍的間隙比其他類型的胸腺瘤少見，未見胸腺小體；鏡下細胞多邊形、卵圓形，細胞核圓，染色質(zhì)呈粉末狀，核分裂象少于4個/2 mm2，沒有或僅有散在的未成熟T細胞，可由TdT證實[6]。免疫組化表型主要為上皮細胞角蛋白(Pan-cytokeratin)、CD20陽性、P63、CK19、CD117、PAX-8均陽性；CD5陰性；BCL-2、CD57、EMA表達不一，常只有局灶性表達；不同分子量的角蛋白均顯示不同程度的表達[8]。

B3型胸腺瘤的腫瘤小葉常被纖維間隔分隔、呈擠壓性邊緣；特點性表現(xiàn)是血管周圍間隙有上皮呈柵欄狀排列結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞之間缺乏細胞間橋，胸腺小體或鱗狀渦流樣結(jié)構(gòu)少見。B3型胸腺瘤由輕-中度非典型多邊形腫瘤細胞形成，上皮細胞占比多且呈固體生長模式。肉眼觀一般呈紅色，鏡下上皮呈多邊形，部分細胞圓形拉長，可見核溝，核仁不明顯；胞漿嗜酸或透明，混合少量淋巴細胞。細胞有輕-中度不典型性，這群異常上皮細胞免疫組化特征為AE1/3和leu7(CD57)陽性；CK19、CK5/6、CK7、CD20、CD70和TTF均為陰性；局灶性EMA陽性可與B2型鑒別；淋巴細胞大部分是未成熟的T細胞，CD1a、CD4、CD8、CD5、CD99和TdT陽性[9-10]。

胸腺癌也常被稱為C型，組織學(xué)上進一步細分為鱗狀細胞、基底細胞、淋巴上皮樣細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和許多其他類型，最常見的組織類型是鱗狀細胞癌。鱗狀細胞癌由大多角形細胞組成，排列呈巢狀或條索狀，出現(xiàn)明顯角化和/或細胞間橋，缺乏胸腺瘤的分葉結(jié)構(gòu)。核空泡狀或深染，核仁明顯，胞質(zhì)嗜伊紅。免疫組化可見CD5、CD70、CD117、MUC1陽性[11]。MUC1是1種跨膜粘蛋白，它的表達與胸腺上皮腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，在胸腺癌中表達陽性率為94%，B3型胸腺瘤中表達陽性率為0%，可能是區(qū)分胸腺癌和B3型胸腺瘤的有效標志物[11-12]。

2.2 上皮細胞與淋巴細胞混合型的胸腺瘤

AB型胸腺瘤是混合淋巴細胞較少的A型和富于淋巴細胞的B型共同組成的一種胸腺瘤。上皮細胞呈小多角型，核仁相比B1和B2型胸腺瘤細胞?。涣馨图毎華型胸腺瘤多、較B1型胸腺瘤少；兩者比例成分差異較大。免疫組化表型特征為CK蛋白表達類似A型胸腺瘤，但上皮細胞常常是CK14陽性；兩者細胞群中都可見CD20陽性細胞，伴隨成熟的CD3、CD5陽性的T細胞，以及CD1a和CD99陽性及未成熟的T細胞。

B2型胸腺瘤因淋巴細胞豐富而呈藍色。它們與淋巴瘤的鑒別點在于存在纖維性腫瘤包膜和小葉結(jié)構(gòu)。鏡下上皮細胞的核呈圓形或稍橢圓形，染色質(zhì)呈泡狀，核仁小而明顯。罕見病例顯示(通常是局灶性)間變。其他典型的特征是血管周圍的間隙，由中央小靜脈組成，周圍是含蛋白液體或數(shù)量不等的淋巴細胞的清晰間隙。少數(shù)病例可出現(xiàn)胸腺小體，髓質(zhì)島不常見。與AB型細胞占比不同的是其未成熟T細胞數(shù)量常常超過異常上皮細胞。低倍鏡下，腫瘤因富含淋巴細胞而呈藍色。由纖維分割的小葉核包膜存在。高倍鏡下由多邊形腫瘤性上皮常聚集成小巢狀(一般大于3個上皮細胞)，周圍高度混雜著大量未成熟T細胞，上皮細胞較大；免疫組化可見AE1AE/3、Cam5.2和leu7陽性；上皮細胞CK19、CK5/6、CK7大部分陽性，CK20、EMA陰性，淋巴細胞大部分是未成熟T細胞。B2型中Ki67陽性率高、超過70%常用于區(qū)分B1型[13]。

2.3 淋巴細胞為主的胸腺瘤

B1型胸腺瘤主要是淋巴細胞豐富，上皮細胞缺乏的腫瘤，在髓質(zhì)分化的區(qū)域，在低倍和高倍鏡下都與正常胸腺極為相似；免疫組化上皮細胞表達P63、CK、CK14、CK19、CK7、CK18和CD20均陽性，CK20陰性；未成熟T細胞表達TdT、CD1a、CD4、CD8。CD20在約50%的AB胸腺瘤中可以發(fā)現(xiàn)，而在B1型胸腺瘤中沒有表達；B2型胸腺瘤的上皮細胞網(wǎng)絡(luò)則明顯更為密集，而B1型胸腺瘤的角蛋白及上皮細胞網(wǎng)絡(luò)與正常胸腺相似。

3 基于胸腺瘤分子特征的診治進展

近幾年針對胸腺瘤的基因組學(xué)研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了些重要的分子和信號通路如：KIT、EGFR、IGF1R與PIK3/mTOR信號通路等，與胸腺瘤細胞的增殖、凋亡等惡性生物學(xué)行為有關(guān)。

3.1 受體酪氨酸激酶——KIT

KIT是1種由原癌基因KIT編碼的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體，約在2%的胸腺瘤和79%的胸腺癌中均高表達；在約7%的胸腺癌中發(fā)生突變，然而臨床試驗顯示胸腺瘤患者對KIT抑制劑(伊馬替尼等)的敏感性卻不高[2,14-15]。KIT在低分化鱗狀胸腺癌中的突變頻率不低，提示可能在上皮細胞惡性轉(zhuǎn)變中起到關(guān)鍵作用[15]。KIT抑制劑在胸腺瘤中的有效性可能取決于c-KIT突變的存在和類型[2,16]。

3.2 表皮生長因子——EGFR

EGFR是1種重要的表皮生長因子，參與調(diào)控血管生成，也與胸腺激素產(chǎn)生相關(guān)。EGFR在70%的胸腺瘤和53%的胸腺癌中表達，且EGFR的表達情況與腫瘤高分期(Ⅲ～Ⅳ期)正相關(guān)[17]。針對EGFR靶點的臨床試驗如對于化療難治性胸腺瘤和胸腺癌患者使用吉非替尼和埃羅替尼中的結(jié)果顯示治療效果并不佳，可能與EGFR基因的突變頻率較少有關(guān)[17-18]。另在一項二期臨床試驗中報道晚期胸腺鱗癌經(jīng)多線化療和放療后使用阿帕替尼治療，患者獲得部分緩解[19]。

3.3 胰島素樣生長因子受體——IGF1-R

IGF-1R是1種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，下游涉及多種信號通路參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[20]。IGF-1R激活依賴配體，參與調(diào)節(jié)胸腺發(fā)育、增殖和成熟過程，也常在惡性胸腺鱗瘤中過表達[20-21]。一項多中心評估西妥昔單抗對復(fù)發(fā)或難治性胸腺癌患者的臨床試驗報道，在12例入組治療患者中有5例緩解[22-23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)抑制熱休克蛋白90(Hsp90)可以阻斷IGF-1R通路等多種癌癥相關(guān)信號通路，對于IGF-1R表達增加的胸腺癌患者，Hsp90抑制劑可能是潛在的治療靶點，值得進一步的評估和研究[24]。

3.4 磷脂酰肌醇3-激酶信號通路——PI3Ks Pathway

PI3K通路的激活涉及多種惡性生物學(xué)行為[25]。該通路下游AKT磷酸化是許多酪氨酸激酶膜受體激活的下游事件，也是IGF1R激活的間接指標，AKT過度活化是惡性腫瘤的常見事件。有研究者構(gòu)建了胸腺瘤原代細胞系MP57，通過測序分析發(fā)現(xiàn)PI3K的調(diào)控亞基PIK3R2存在突變；同時在另外胸腺瘤細胞系中也發(fā)現(xiàn)了PI3K調(diào)控亞基的突變現(xiàn)象，提示靶向PI3K可能是治療胸腺瘤的有效策略[26]。最近有兩項使用PI3K抑制劑TAS-117和buparlisib/BKM120的Ⅱ期臨床試驗正在招募胸腺瘤患者，但依據(jù)PI3K突變進行的優(yōu)勢人群選擇還未開展[27]。

3.5 血管內(nèi)皮生長因子——VEGF

新生血管是腫瘤成長的關(guān)鍵過程，VEGF和VEGFR是腫瘤促血管生成的關(guān)鍵分子[2,26]。有研究證實VEGF-A、VEGFR-1和VEGFR-2在胸腺瘤及胸腺癌中均過表達，且胸腺瘤中的微血管密度和VEGF表達水平與腫瘤侵襲和臨床分期相關(guān)[5]。此外，有研究報道胸腺癌患者血清中VEGF水平升高，但在胸腺瘤患者血清中未見。有報道，舒尼替尼可作為用于在鉑類化療后疾病進展的胸腺癌患者的治療方案[28]。目前，在晚期胸腺癌患者中，抗血管生成藥物與化療或免疫治療聯(lián)合用藥的臨床試驗正在進行。

3.6 免疫治療——PD1及PDL1

在正常胸腺中PDL1主要表達于皮層和髓質(zhì)胸腺上皮細胞；而在胸腺瘤中有23%～68%的表達，在胸腺癌中有70%～75%的表達，且與胸腺瘤病理亞型相關(guān)[29-30]。胸腺瘤具有PDL1高表達和CD8陽性淋巴細胞豐富存在的特征，提示胸腺瘤輔助治療采取免疫治療可能具有較好效果[29,31]。此外，有報道PDL1的表達與胸腺瘤的新輔助治療療效相關(guān)，但PD1和PDL1的表達與患者預(yù)后無關(guān)[32]。目前在晚期難治性或復(fù)發(fā)性胸腺癌患者中正在開展一系列免疫治療臨床試驗(表1)，但優(yōu)勢人群篩選的生物標志物還需要探索。

表1 胸腺上皮腫瘤免疫治療的相關(guān)臨床試驗

但值得注意的是，胸腺瘤免疫單抗治療發(fā)生副反應(yīng)的比率較其他腫瘤更高，NCCN指南目前并不推薦免疫單抗用于胸腺瘤的輔助治療。胸腺是指導(dǎo)T細胞發(fā)育的場所，胸腺瘤患者常伴隨重癥肌無力癥狀可能與其自身免疫功能異常有關(guān)，免疫單抗治療刺激或加重胸腺瘤患者發(fā)生副作用的機制有待研究闡明。

4 預(yù)后評估現(xiàn)狀與展望

目前胸腺瘤分期主要依據(jù)于Masaoka分期體系：Ⅰ期和Ⅱ期患者10～20年生存率大約為80%，復(fù)發(fā)率為0.9%～4.1%；Ⅲ期復(fù)發(fā)率為30%～85%；Ⅳ期患者10～20年生存率小于28.4%，復(fù)發(fā)率為28.4%～34.3%[33]。手術(shù)是胸腺瘤最主要的治療方法，切除范圍和完整性是影響預(yù)后的重要因素；對于晚期不能切除、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的難治性患者治療的方案也還有待論證，基于分子檢測的預(yù)后預(yù)測評估方案或模型至今依然缺失。通過影像學(xué)篩查或液態(tài)活檢提高早期胸腺瘤的發(fā)現(xiàn)率，從而能手術(shù)完整切除，可能是提高患者生存、甚至治愈的有效途徑。

胸腺瘤病例數(shù)較少、發(fā)病原因和機制也尚不清楚，但這種起源于免疫器官的腫瘤是如何與免疫微環(huán)境相互影響和逃逸的，值得深入研究和闡明；這不僅能為其治療提供新的線索，也可能為其他腫瘤免疫治療發(fā)生耐藥或副反應(yīng)提供新線索。