徐慧，柯鳳梅*，吳小莉，劉毅，稅成愈，吳禮明

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是嚴重威脅我國母嬰健康的產(chǎn)科疾病。可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶 -1(soluble FMS-like tyrosine kinase-1, sFlt-1)、胎盤生長因子(placental growth factor, PLGF)吸引了許多研究者的目光，特別是sFlt-1/PLGF比值在用于預(yù)測子癇前期(preeclampsia，PE)發(fā)生發(fā)展和圍產(chǎn)期預(yù)后方面顯示出了較高的價值[1]。研究表明，PE孕婦體內(nèi)中性粒細胞水平會升高，血小板水平則較低[2]。為了探究中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與HDCP嚴重程度及妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性，筆者團隊進行了一項對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年8月至2018年5月恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢的HDCP孕婦152例，設(shè)為HDCP組，另選同期健康孕婦154例設(shè)為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中關(guān)于HDCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；② 單胎妊娠； ③ 無其他妊娠期并發(fā)癥；④ 孕婦知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 首次確診時即為PE孕婦；② 存在妊娠期其他并發(fā)癥者。本研究為前瞻性研究，獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組孕婦一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.2 方法

血清學(xué)指標(biāo)檢測方法：于孕20周時空腹抽取孕婦靜脈血5 mL。采用全自動血細胞分析儀(日立9200)檢測血常規(guī)指標(biāo)，計算NLR；采用全自動生化分析儀(德國西門子)檢測肝腎功能指標(biāo)；采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定sFlt-1、PLGF等指標(biāo)，檢測儀器為 Roche cobas E610 型免疫分析儀，并計算 sFlt-1/PLGF比值。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較兩組孕婦血常規(guī)指標(biāo)、24 h尿蛋白定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、sFlt-1、PLGF水平；② 隨訪：對HDCP組孕婦隨訪至終止妊娠，根據(jù)HDCP嚴重程度分析NLR、sFlt-1/PLGF與HDCP嚴重程度的相關(guān)性；③ 記錄HDCP組孕婦出現(xiàn)圍產(chǎn)兒不良結(jié)局情況：早產(chǎn)兒、死胎/死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息等，分析NLR、sFlt-1/PLGF在早期預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局中的效能。

HDCP終止妊娠時機和指征按照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[3]進行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦實驗室指標(biāo)比較

孕20周時，HDCP組孕婦24 h尿蛋白定量、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、NLR、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值等各項指標(biāo)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組孕婦實驗室指標(biāo)比較

表2 NLR、sFlt-1/PLGF指標(biāo)預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的AUC

2.2 不同程度妊娠期高血壓疾病孕婦中性粒細胞淋巴細胞比值、可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長因子比值的比較

截至終止妊娠前，152例HDCP孕婦最終發(fā)展為輕度PE 45例，重度PE 11例，子癇4例。Spearman相關(guān)性分析顯示， NLR、sFlt-1/PLGF比值與HDCP嚴重程度呈正相關(guān)(ρ=0.686、0.781，P均<0.001)，詳見圖1～2。

1.健康對照；2.單純?nèi)焉锲诟哐獕海?.輕度PE；4.重度PE；5.子癇。

1.健康對照；2.單純?nèi)焉锲诟哐獕海?.輕度PE；4.重度PE；5.子癇。

2.3 中性粒細胞淋巴細胞比值、可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1/胎盤生長因子指標(biāo)預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的ROC曲線分析及診斷效能

新生兒結(jié)局方面，HDCP組152例孕婦中出現(xiàn)早產(chǎn)兒27例，死胎/死產(chǎn)3例，胎兒宮內(nèi)窘迫11例，新生兒窒息8例；ROC曲線顯示，NLR與sFlt-1/PLGF比值聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積(area under curve,AUC)顯著高于兩種指標(biāo)單獨預(yù)測，在評估HDCP孕婦新生兒不良結(jié)局方面的敏感性為87.83%，特異性為76.45%，詳見圖3，表2。

圖3 NLR、sFlt-1/PLGF指標(biāo)及聯(lián)合預(yù)測對圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的ROC

3 討論

3.1 炎癥與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

妊娠過程本身就存在輕微的炎癥反應(yīng)過程，在HDCP發(fā)病過程中，多種炎癥因子水平明顯升高。動物試驗證實，將內(nèi)毒素注入小鼠體內(nèi)成功制備了HDCP動物模型，證實了炎癥與HDCP的相關(guān)性[4]。NLR是預(yù)測腫瘤預(yù)后方面的重要指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，NLR指標(biāo)與心腦血管事件風(fēng)險的發(fā)病有關(guān)，也與心血管疾病的嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)[5]。近十年來，胎盤及母體血液循環(huán)中的促血管生成因子和抗血管生成因子之間的動態(tài)平衡對HDCP的影響成為國內(nèi)外研究的熱點問題。其中與血管內(nèi)皮細胞有關(guān)的因子主要是PLGF和sFlt-1，其中sFlt-1/ PLGF比值已經(jīng)被臨床作為預(yù)測HDCP患者是否會發(fā)生PE的一項新興指標(biāo)[6]。

3.2 中性粒細胞淋巴細胞比值與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

本研究結(jié)果證實了HDCP孕婦機體內(nèi)存在較高的炎癥反應(yīng)狀態(tài)和早期內(nèi)皮損傷。本研究重點對sFlt-1/PLGF比值、NLR兩項指標(biāo)進行分析，結(jié)果顯示，NLR、sFlt-1/PLGF比值與HDCP嚴重程度呈正相關(guān)；中性粒細胞在HDCP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，當(dāng)嗜中性粒細胞通過絨毛間隙時，暴露于胎盤分泌的氧化脂質(zhì)而發(fā)生嗜中性粒細胞的活化，當(dāng)這些活化的中性粒細胞浸潤母體血管組織并與母體全身血管炎癥相關(guān)時，進入HDCP的第二階段；此階段主要是多種活化炎癥因子、血小板活化，導(dǎo)致血管收縮，血壓進一步升高，內(nèi)皮功能障礙和終末器官缺血。研究顯示，PE的內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致不受控制的血管內(nèi)血小板活化，并且在母體外周血液循環(huán)中血栓細胞消耗增加[7]。PLGF屬于血管內(nèi)皮生長因子，其主要由滋養(yǎng)細胞合成，通過自分泌和旁分泌的方式調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能，對胎盤的正常生長具有重要作用。sFlt-1是FMS樣Flt-1的可溶性形式，與PLGF具有拮抗作用，PLGF的生物學(xué)功能可由sFlt-1與PLGF結(jié)合而阻斷。在HDCP患者中由于sFlt-1增多伴PLGF下降導(dǎo)致的血管生成失衡使得滋養(yǎng)層侵襲不夠，從而子宮螺旋小動脈重鑄不足致使胎盤缺血缺氧，sFlt-1進一步增多導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮細胞功能障礙，最終發(fā)生PE[8]。

3.3 圍生兒不良結(jié)局與中性粒細胞淋巴細胞比值的關(guān)系

關(guān)于NLR和sFlt-1/PLGF兩個指標(biāo)在預(yù)測妊娠不良結(jié)局的價值方面，兩者聯(lián)合預(yù)測能夠明顯提高早期預(yù)測妊娠不良結(jié)局的AUC和敏感性，說明兩項指標(biāo)具有互補作用。這種對預(yù)后的評估價值筆者認為依舊是通過反映HDCP的嚴重程度來預(yù)測不良預(yù)后的，HDCP孕婦全身小動脈痙攣，胎盤微血管容易生成血栓，導(dǎo)致絨毛栓塞或壞死，胎盤、子宮血流量明顯減少，胎盤功能受損，胎兒對氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取量減少，影響宮內(nèi)胎兒的生長發(fā)育，從而導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒和圍生兒死亡[9]。

綜上所述，早期對NLR、sFlt-1/PLGF異常的孕婦進行針對性預(yù)防性治療對于改善不良妊娠結(jié)局具有一定益處。