肖 倩 譚善忠△ 蔣淑蓮 梁重峰 各廷秋 陳小妹

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 (江蘇 南京， 210003) 2.南京市第二醫(yī)院

自身免疫性肝炎(AIH)是由自身免疫反應(yīng)引起的肝臟進(jìn)行性慢性炎癥，表現(xiàn)為匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞損害炎癥，常伴高γ-球蛋白血癥和自身抗體陽性。原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性自身免疫性肝病,病理特征為進(jìn)行性非化膿性小膽管炎,最終引起膽汁淤積性肝硬化或肝衰竭。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，近年來這兩種疾病臨床診斷病例有明顯增多，發(fā)生兩者重疊綜合征的比例亦明顯增加。中醫(yī)辨證論治AIH及PBC的研究時(shí)有報(bào)道，但對(duì)于AIH-PBC重疊綜合征的相關(guān)研究則鮮見。本研究從中醫(yī)辨證的角度分析了56例經(jīng)肝組織病理檢查明確診斷的AIH-PBC重疊綜合征患者，旨在探討其發(fā)病特點(diǎn)和辨證規(guī)律，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月至2020年1月于本院住院就診且臨床資料完善的AIH-PBC重疊綜合征患者，共56例。其中男11例，女45例，男:女為1∶4.1；年齡21～69歲，平均年齡(52.58±8.24)歲；病程 0～20年，中位數(shù)為4年。所有患者多次檢查各項(xiàng)血清病毒性肝炎標(biāo)志物均為陰性，入選患者均否認(rèn)有飲酒史或曾服用對(duì)肝臟有損害的藥物史，并排除致肝損害的其他疾病。本研究方案經(jīng)由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(No.2020-LY-kt016)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷至少有兩項(xiàng)分別符合AIH和PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，AIH診斷參照國(guó)際自身免疫性肝炎小組2008年IAIHG簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，PBC診斷參照美國(guó)肝病學(xué)會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，AIH-PBC重疊綜合征診斷應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)肝組織病理檢查明確診斷為AIH-PBC重疊綜合征患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①單純PBC或AIH患者；②已發(fā)展至肝硬化失代償期、肝癌者；③合并有乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪性肝病等其他慢性肝病，以及心、腦、腎等其他器官嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或資料不全者。

1.3 研究方法

1.3.1 中醫(yī)證候判別 所有患者均經(jīng)兩位副主任醫(yī)師以上職稱的中醫(yī)師進(jìn)行辨證分型，參照《中醫(yī)診斷學(xué)》，采用氣血津液辨證和臟腑辨證，分為5種中醫(yī)證型：①肝郁脾虛證，證見急躁易怒，善太息，體倦乏力，伴或不伴皮膚瘙癢，頭身困重， 腹脹，納差，大便稀溏或干結(jié)，舌淡胖，邊有齒痕，苔白滑或白膩，脈弦緩；②肝腎陰虛證，證見腰酸腿軟，脅肋部隱痛不適，勞累后加重，頭暈，兩眼昏花，雙眼干澀，口干咽燥，五心煩熱，伴有耳鳴或耳聾，小便短赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)數(shù)；③濕熱中阻證，證見鞏膜、皮膚黃染，顏色鮮明，脅肋部灼熱疼痛，脘腹脹悶，納差， 惡心嘔吐，口干，口苦，口臭，小便黃赤或伴有疼痛，便秘或黏膩不爽，舌質(zhì)紅，苔黃膩；④濕熱瘀血證，證見面色晦暗，口干口苦，牙齦出血，皮膚瘙癢，黃疸，乏力，腹脹，小便黃赤，腹腔積液或下肢水腫，肝脾大，舌紅或紅暗有瘀斑，苔白膩或黃膩，脈沉細(xì)或細(xì)滑；⑤瘀血阻絡(luò)證，證見胸脅脘腹脹悶竄痛不適，偶有刺痛、痛有定處，拒按，或情志抑郁、急躁易怒，肌表可見蜘蛛痣或肌表赤縷或腹部青筋外露，舌紫、有斑點(diǎn)，脈弦澀。

1.3.2 病理學(xué)檢查 當(dāng)患者ALT<500 U/L時(shí)，予以超聲引導(dǎo)下肝穿刺檢查，取肝組織兩條，標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定、常規(guī)制片，經(jīng)HE染色及免疫組化標(biāo)志(HBsAg、HBcAg、CD38、CK7膽管上皮、CollenⅣ、EBV等)檢測(cè)，由本院病理科完成，并分別由兩名有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師獨(dú)立閱片。

1.3.3 影像學(xué)檢查 每例患者均進(jìn)行常規(guī)腹部超聲檢查，部分患者根據(jù)病情需要行上腹部CT檢查或磁共振胰膽管造影檢查。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及方法 自身免疫抗體中抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)等采用間接免疫熒光法檢測(cè)，試劑購(gòu)自杭州醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司；AMA-M2、抗Gp210抗體、抗Spl00抗體采用免疫印跡法檢測(cè)，試劑購(gòu)自深圳亞輝龍生物科技有限公司；生化指標(biāo)檢測(cè)采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑。所有操作均按照試劑說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 患者合并癥情況 56例患者中有5例合并干燥綜合征，2例合并干燥綜合征兼糖尿病，1例合并干燥綜合征兼自身免疫性甲狀腺炎，3例合并糖尿病，1例合并甲狀腺功能亢進(jìn)。

2.2 患者中醫(yī)辨證分型情況 56例患者中醫(yī)診斷為黃疸、脅痛和積聚，其中肝郁脾虛證10例(17.8%)，肝腎陰虛證8例(14.3%)，濕熱中阻證5例(8.9%)，濕熱瘀血證22例(39.3%)，瘀血阻絡(luò)證11例(19.6%)；濕熱瘀血證為AIH-PBC重疊綜合征最常見證型。56例患者中面色晦暗32例(57.1%)，皮膚瘙癢22例(39.3%)，黃疸32例(57.1%)， 乏力43例(76.8%)，納差24例(42.8%)，腹脹26例(46.4%)，便溏或腹瀉12例(21.4%)，肝區(qū)不適21例(37.5%)，口干15例(26.8%)，眼干13例(23.2%)，小便發(fā)黃38 例(58.9%)。

2.3 患者肝組織病理學(xué)情況 所有患者均有不同程度的界板炎；14例患者肝臟小葉結(jié)構(gòu)紊亂，并伴有假小葉形成；44例患者存在肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變；40例患者可見淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤(rùn)；44例患者表現(xiàn)為不同程度小葉間膽管炎；16例患者肝組織發(fā)現(xiàn)淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)；8例患者肝組織有淋巴細(xì)胞聚集現(xiàn)象；7例患者有膽管消失或破壞；4例患者肝組織病理提示有淤膽或膽栓形成；7例患者有肉芽腫樣組織形成。

2.4 不同中醫(yī)證型患者免疫球蛋白檢測(cè)情況 不同中醫(yī)證型患者IgG與Glo均升高，IgA處于正常范圍；濕熱中阻證患者IgM升高較其他證型患者明顯，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同中醫(yī)證型患者免疫球蛋白檢測(cè)結(jié)果比較

2.5 不同中醫(yī)證型患者AIH相關(guān)抗體譜檢測(cè)情況 56例患者中AMA陽性53例，Sp100陽性2例，ANA陽性50例，抗SS-A抗體陽性5例，抗SS-B抗體陽性3例，56例患者僅有1例患者檢出抗平滑肌抗體(ASMA)陽性，大多數(shù)患者有抗線粒體抗體(AMA/AMA-M2)陽性或SP100或gp210陽性，4例患者抗線粒體抗體全陰性。不同中醫(yī)證型患者相關(guān)抗體檢測(cè)情況見表2。

表2 不同中醫(yī)證型患者AIH相關(guān)抗體譜檢測(cè)結(jié)果比較 (例)

2.6 不同中醫(yī)證型患者肝功能檢測(cè)情況 見表3。

3 討論

AIH-PBC重疊綜合征發(fā)病隱匿，病程緩慢，早期可無任何癥狀，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀后，可歸屬于中醫(yī)的黃疸、女勞疸、脅痛、瘕積或臌脹等病證進(jìn)行施治。本研究56例患者均通過肝穿刺檢查再結(jié)合其他血清學(xué)檢查指標(biāo)后確診，有腹腔積液及凝血功能差的失代償期肝硬化患者均未入組，中醫(yī)診斷病名為黃疸、脅痛及積聚，從辨證角度大致歸納為肝郁脾虛、濕熱瘀血、肝腎陰虛、濕熱中阻、瘀血阻絡(luò)五類證候，根據(jù)個(gè)體差異、病程長(zhǎng)短而有所轉(zhuǎn)化和重疊。

觀察結(jié)果顯示，56例患者的病情程度以肝郁脾虛證較輕，多見于疾病早期或穩(wěn)定階段，肝功能損害不甚嚴(yán)重，黃疸和肝脾腫大較少；濕熱中阻證雖較肝郁脾虛證病情明顯加重，TBil、GGT、ALP明顯增高，但仍屬于臨床癥狀期，未出現(xiàn)明顯肝硬化癥狀；而濕熱瘀血證和瘀血阻絡(luò)證較重，黃疸和肝脾大常見。尤其是濕熱瘀血證，ALT、AST、GGT、ALP、TBil的均值最高，反映了肝內(nèi)膽小管炎癥處于活動(dòng)和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，肝細(xì)胞損害明顯的特點(diǎn)。肝腎陰虛證患者的肝功能損害雖不嚴(yán)重，但8例患者的病理檢查均顯示為肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，有假小葉形成， 并伴有不同程度的膽管消失或破環(huán)；有2例合并干燥綜合征，說明中醫(yī)的“久病及腎”， 病屬晚期。我們臨床還發(fā)現(xiàn)，部分重疊綜合征患者的證候有動(dòng)態(tài)變化的現(xiàn)象，如濕熱瘀血證經(jīng)過一段治療，可轉(zhuǎn)化為瘀血阻絡(luò)證或肝郁脾虛證，提示AIH-PBC重疊綜合征的中醫(yī)證候類型并不是固定不變的。

表3 不同中醫(yī)證型患者肝功能檢測(cè)結(jié)果比較

AIH-PBC重疊綜合征并非一個(gè)孤立的疾病，很多自身免疫疾病如干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺炎等可以與其合并存在，這種情況下很難判斷AIH-PBC重疊綜合征是獨(dú)立疾病抑或是繼發(fā)于這些自身免疫病，因此，從中醫(yī)病機(jī)而言也是錯(cuò)綜復(fù)雜，我們認(rèn)為AIH-PBC重疊綜合征屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，虛實(shí)兼見， 多以肝郁脾虛為病變中心，并貫穿于疾病的始終，56例患者中多見乏力、納差、腹脹、便溏等脾虛的癥狀即是如此。脾為后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化 水谷精微和水濕。脾虛，運(yùn)化失職則生化乏源， 水濕內(nèi)停，而見上述諸癥；同時(shí)土壅木郁，肝失疏泄， 故脅痛腹脹；濕邪郁久化熱，熏蒸肝膽，膽汁外溢肌膚 則成黃疸；病久入絡(luò)，氣滯血瘀，瘀阻面部則面色晦暗，結(jié)于脅下為肝脾大之癥積；肝郁脾虛和濕熱中阻至肝硬化期有所緩解；濕熱淤阻或瘀血阻絡(luò)至肝硬化期明顯多見，表現(xiàn)最為突出；濕熱瘀血雖為病理產(chǎn)物，但也可作為新的病因， 繼續(xù)影響氣血運(yùn)行，阻塞肝絡(luò)，消耗肝血腎精，日久則成為肝腎陰虛之證。這與之前一些單獨(dú)對(duì)自身免疫性肝炎[4,5]及原發(fā)性膽汁性膽管炎[6,7]中醫(yī)辨證規(guī)律研究的結(jié)果相一致。

總之，AIH-PBC重疊綜合征患者的臨床證型較為復(fù)雜，常表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜，總體以肝、脾、腎三臟虛損為主，濕熱、瘀血之征常相兼出現(xiàn)，因此脾腎正氣虧損，濕熱瘀血搏結(jié)可以視為AIH-PBC重疊綜合征的基本病機(jī)。由于病例數(shù)較少，對(duì)AIH-PBC重疊綜合征的病因病機(jī)仍需進(jìn)一步收集病例進(jìn)行探討，并使用健脾補(bǔ)腎、祛濕化瘀的中藥來治療本病，觀察療效。