何濟南 孔紅言 宋啟琴 陳 廣 黃加權(quán)

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院感染科 (湖北 武漢， 430030 )

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的一種傳染病，主要侵犯肝臟。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，2015年全球約有7 100萬人感染HCV[1]。HCV感染人體后極易造成慢性乙型肝炎(CHC)，部分患者可因CHC演變?yōu)楦斡不踔翋夯癁楦渭毎2]。既往對CHC的治療多以皮下注射利巴韋林(RBV)+聚乙二醇干擾素為主，但因諸多不良反應(yīng)、治愈率低、易復(fù)發(fā)等阻礙CHC的治療[3]。近年來，直接抗病毒藥物(DAAs)的問世，使病毒持續(xù)應(yīng)答率(SVR)接近100%，而且安全性和耐受性較好[4-6]。研究表明，以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAAs治療中國基因1b型CHC患者(包括失代償期肝硬化)可獲得高 SVR 12且安全性高，這為CHC患者帶來了治愈的曙光[7]。然而，雖然CHC患者在治療后獲得了SVR，但是部分患者的肝纖維化仍然存在甚至會繼續(xù)發(fā)展，肝纖維的持續(xù)進展對CHC患者的預(yù)后和長期生存有不良影響[8]。肝纖維化發(fā)病機制復(fù)雜，目前，尚無療效明確的抗纖維化化學合成藥物。愈肝龍膠囊作為我國的一種復(fù)方中成藥，在抗纖維化的防治中發(fā)揮了重要作用，我們前期臨床研究也觀察到愈肝龍膠囊對慢性乙型肝炎引起的肝纖維化有一定改善作用[9,10]。本研究選擇華中科技大學附屬同濟醫(yī)院2018年1～5月門診就診的CHC肝纖維化患者，采用愈肝龍膠囊聯(lián)合以索磷布韋為基礎(chǔ)的直接抗病毒藥物治療取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月～2018年5月華中科技大學附屬同濟醫(yī)院門診就診的CHC肝纖維化患者82例，隨機分為觀察組42例，其中男20例，女22例，平均年齡(53.76±7.51)歲，平均病程(7.35±3.54)年；對照組40例，其中男20例，女20例，平均年齡(51.03±7.53)歲，平均病程(7.42±2.88)年。所有患者均自愿加入，入組前征求患者本人同意并簽署知情同意書。治療前兩組患者在年齡、性別、病程、檢測指標等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標準 所有患者均為HCV基因1b型感染，且HCV RNA和抗HCV抗體陽性超過6個月，經(jīng)影像學檢查(腹部B超、肝纖維化掃描、CT、磁共振或其中之一)和相關(guān)實驗室檢查評估診斷為肝纖維化。

1.3 排除標準 ①合并甲型、乙型、丁型、戊型肝炎病毒或HIV感染患者；②既往接受過干擾素或其他DAAs抗病毒治療患者；③孕婦及哺乳期婦女；④合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、慢性腎病、惡性腫瘤等疾病；⑤因患有精神疾病或者不能配合研究的患者；⑥與DAAs有藥物相互作用的既往用藥患者。

1.4 治療方法 兩組患者均給予DAAs治療：索磷布韋(口服，400 mg/次/d)+RBV(口服，0.2 g/kg，2粒/次，2次/d)治療24周或索磷布韋+達拉他韋(口服，60 mg/次/d)治療12周(索磷布韋，Gilead Sciences Ireland，規(guī)格：400 mg；RBV：山東齊魯藥業(yè)，規(guī)格：100 mg；達拉他韋，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：60 mg)。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加服愈肝龍膠囊(武漢鈞安制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字Z20100031，0.4 g/粒)，3粒/次，3次/d，治療時間為96周。

1.5 觀察指標 ①兩組服用索磷布韋+達拉他韋的患者均于治療前和治療12周檢測丙肝病毒載量變化；同樣，兩組服用索磷布韋+RBV的患者也應(yīng)采用相同方法比較治療前和治療24周丙肝病毒載量的變化；②采用肝臟瞬時彈性掃描儀(Fibroscan)進行肝硬度測定值(LSM)檢測；③血清肝纖維化指標，包括透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)；④肝腎功能檢測：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)值；⑥肝臟彩色多普勒超聲檢查；⑦安全性監(jiān)測：記錄治療期間所有患者的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療前兩組HCV RNA值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療24周后觀察組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率97.62%(41/42)，未轉(zhuǎn)陰1例既往有甲狀腺疾病病史; 對照組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率97.50%(39/40)，未轉(zhuǎn)陰1例既往有吸毒史;兩組轉(zhuǎn)陰率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 兩組患者LSM值檢測結(jié)果 見表1。

表1 兩組患者LSM比較

2.3 兩組患者血清肝纖維化指標檢測結(jié)果 見表2。

表2 兩組患者血清肝纖維化指標比較

2.4 兩組患者肝功能指標檢測結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者肝功能指標比較

2.5 兩組患者腎功能指標檢測結(jié)果 見表4。

表4 兩組患者腎功能指標比較

2.6 兩組患者肝臟彩色多普勒超聲檢測結(jié)果 見表5。

表5 兩組患者肝臟彩色多普勒超聲結(jié)果比較

2.7 不良反應(yīng) 在本次研究中，觀察組出現(xiàn)腹瀉1例(2.38%), 脫發(fā)1例(2.38%),不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%(2/42) ；對照組出現(xiàn)頭痛1例(2.50%) ，腹脹1例(2.50%), 不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%(2/40) ；沒有患者因不良反應(yīng)終止治療；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

HCV感染是一個全球性的健康問題，全世界約有1.85億人受到感染[11]，主要傳播途徑包括血液傳播、性傳播、母嬰傳播等。HCV感染通常引起進行性肝病，其從慢性炎癥變?yōu)楦卫w維化、肝硬化甚至肝細胞癌[12]。目前，以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAAs作為CHC治療的臨床新藥,取得較好療效。

索磷布韋是一種核苷酸聚合酶抑制劑，已多次應(yīng)用于臨床治療CHC，治愈率超過90%[13]。利巴韋林是人工合成核苷酸類抗病毒藥物，可抑制RNA聚合酶，既往研究表明SOF聯(lián)合RBV治療基因2型CHC可獲得高SVR，并且具有良好的安全性及耐受性[14]。在我國CHC患者的基因型主要以1b和2型為主[15]。達卡他韋是NS5A抑制劑，最近的研究表明SOF聯(lián)合DCV治療基因2、4型CHC患者12周治療方案均有效且耐受性良好[16, 17]。

肝纖維化的發(fā)生發(fā)展是纖維組織增生和分解不平衡的結(jié)果。反復(fù)或持續(xù)的慢性肝臟炎癥及壞死可使細胞外基質(zhì)合成相對過多而降解不足，進而導(dǎo)致肝纖維化。肝纖維化嚴重時可導(dǎo)致小葉結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，假小葉及肝臟結(jié)節(jié)形成，即為肝硬化[18]。最新研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化及輕度的肝硬化可逆，早期若積極治療，預(yù)后一般較好，且一系列并發(fā)癥及肝癌的發(fā)病率也可大大減小[19]。研究證明，部分藥物可促進肝纖維化逆轉(zhuǎn)，尤其是中醫(yī)藥具有較好的綜合療效[20]。愈肝龍膠囊源于古代治療肝病名方張仲景《傷寒論》柴胡類名方，以柴胡、黃芩為君藥，茵陳為臣藥，配以佐使藥紫草、蒲公英和小檗根，主要用于治療中醫(yī)肝膽濕熱型肝病。柴胡降低細胞色素P450活性，降低肝細胞壞死，促進肝細胞再生，具有免疫調(diào)節(jié)作用。黃芩可增加肝細胞抗損傷能力及肝細胞膜的穩(wěn)定性，具有抗氧化應(yīng)激、清除氧自由基、抗炎、抗細胞凋亡的作用[21]。茵陳促進膽汁排泄，減輕肝細胞腫脹、脂肪變及壞死程度，促進肝細胞再生。愈肝龍膠囊治療慢性乙型肝纖維化患者效果明顯[9]。對于基因1b型CHC肝纖維化的治療，愈肝龍膠囊聯(lián)合以索磷布韋為基礎(chǔ)的DAAs取得良好效果，然而，這種治療方式是否對其他基因型的CHC患者有相同效果，需要深入研究。