王子楊 李維峰 紀 偉
1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕科,江蘇南京 210029;2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科,江蘇南京 210029
類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是由滑膜炎引起關節(jié)囊和關節(jié)軟骨膜的破壞進而引起的畸形與功能障礙[1-2],是我國勞動力喪失和致殘的主因之一[3],其致病因素已知的為感染、遺傳、免疫、性激素等[4-6]。雷公藤及來氟米特(LEF)是臨床上常用來治療類風濕關節(jié)炎的慢作用抗風濕藥物。本研究應用系統(tǒng)評價的方法分析雷公藤提取物聯合LEF 與單用LEF 治療RA 的臨床試驗,評價兩者連用的有效性與安全性。
文獻檢索包含中國知網、維普、萬方、PubMed、Elsevier 及Web of Science 數據庫。檢索時間為建庫至2020 年2 月。中文檢索主題詞為“雷公藤”“來氟米特”“類風濕關節(jié)炎”“隨機”等,英文檢索詞為“Lei Gongteng”“Tripterygium”“Triptolide”“Tripterygium glycoside”“Leflunomide”“Rheumatoid arthritis”“random”等。通過自由詞和主題詞的結合以保證檢索的充實性與全面性。
公開發(fā)表研究雷公藤制劑(提取物)聯合LEF 治療RA 效果和安全性的臨床試驗,不限發(fā)表形式。
①研究對象為任何年齡段確診為RA 的患者,診斷標準符合1987 年美國風濕病學會[7]或2009 年ACR/ULAR 提出的RA 診斷標準[8];②實驗組干預措施為雷公藤制劑,包括雷公藤多苷(甙)(TG)、雷公藤甲素(TP)等,聯合LEF 治療,劑量不限;③對照組干預措施為僅LEF 治療,劑量不限;④結局評價指標為總有效率,臨床癥狀(疼痛關節(jié)數、腫脹關節(jié)數、壓痛關節(jié)數),實驗室指標[紅細胞沉降率(ESR)、C 反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)],安全性。⑤療程≥4 周的研究。
治療組干預措施中除了雷公藤提取物和LEF,還包括其他控制病情藥物;理論研究、綜述和實驗研究等;未報道受試者基本情況;未提供實驗結果數據;未公開或重復發(fā)表的論文。
①臨床癥狀:疼痛關節(jié)數、腫脹關節(jié)數、壓痛關節(jié)數;②實驗室指標:ESR、CRP、RF;③總有效率。
搜集目標資料,兩名評價人員進行評價,自行商議解決異議,商討仍無結果,則參考第三方專家意見。對初篩文獻,使用改良Jadad 量表[9]進行文獻質量評分(1~3 分為低質量評分,4~7 分為高質量評分)。依據Cochrane 國際協作網系統(tǒng)評價工作手冊規(guī)程[10],對納入的10 篇文獻進行meta 分析。
采用RevMan 5.3 軟件進行meta 分析。根據變量選定統(tǒng)計方法。具體為:分類變量以比值比(OR)作為是療效的分析統(tǒng)計量。當P ≥0.10,I2≤50%時使用固定效應模型分析,反之則使用隨機效應模型分析。
檢索所有數據庫得到文獻共171 篇,最終錄入10 篇文獻。檢索流程見圖1。
圖1 文獻篩選過程
本研究納入的10 篇[11-20]文獻中共有患者696 例,治療組與對照組均為348 例。納入的文獻僅有2 篇[10,15]告知具體研究方法并交代隨機化隱藏方式,所有文獻均未提及使用盲法及中途退出或不能耐受試驗者。納入文獻改良JADAD 評分均≤3 分,是低質量的文獻。見表1。
表1 納入文獻的基本信息
2.3.1 總有效率 7 篇文獻[11-14,16-18]有總有效率的統(tǒng)計,實驗數據異質性檢驗χ2=1.22,P=0.98,Ι2=0%,說明了各個試驗結果的OR 值是同質的,以固定效應模式對其進行統(tǒng)計分析。結果顯示,實驗組總有效率高于對照組[OR=3.80,95%CI(2.34,6.16),P <0.000 01]。見圖2。
2.3.2 疼痛關節(jié)數 2 篇[13,16]文獻報道了治療后患者疼痛關節(jié)數,異質性檢驗χ2=0.02,P=0.9,Ι2=0%。提示本項指標無統(tǒng)計學異質性,用固定效應模型統(tǒng)計分析。結果顯示,實驗組疼痛關節(jié)數低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.56,95%CI(-2.08,-1.05),P <0.000 01]。見圖3。
2.3.3 腫脹關節(jié)數 8 篇文獻[11,13,15-20]報道了治療后患者腫脹關節(jié)數,異質性檢驗χ2=105.43,P <0.000 01,Ι2=93%,用隨機效應模型統(tǒng)計分析。結果顯示,兩組腫脹數比較,差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.64,95%CI(-1.32,0.05),P=0.07]。見圖4。
2.3.4 壓痛關節(jié)數 6 篇文獻[11,15,17-20]報道了治療后患者壓痛關節(jié)數,異質性檢驗χ2=69.68,P <0.000 01,Ι2=93%,用隨機效應模型統(tǒng)計分析。結果顯示,實驗組壓痛數低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.92,95%CI(-1.74,-0.09),P=0.03]。見圖5。
2.3.5 ESR 9 篇文獻[12-20]報道了治療后患者的ESR,異質性檢驗χ2=90.17,P <0.000 01,Ι2=91%,用隨機效應模型統(tǒng)計分析。結果顯示,實驗組的ESR 低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.64,95%CI(-2.26,-1.01),P <0.000 01]。見圖6。
2.3.6 CRP 9 篇文獻[12-20]報道了治療后患者的CRP,異質性檢驗χ2=151.47,P <0.000 01,Ι2=95%,用隨機效應模型統(tǒng)計分析。結果顯示,實驗組CRP 低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.98,95%CI(-2.81,-1.14),P <0.000 01]。見圖7。
2.3.7 RF 7 篇文獻[12-15,18-20]報道了治療后患者的RF,異質性檢驗χ2=119.13,P <0.000 01,Ι2=95%,用隨機效應模型統(tǒng)計分析。結果顯示,實驗組較對照組更能夠降低RA 患者血清中RF 濃度,差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-2.23,95%CI(-3.27,-1.19),P <0.0001]。見圖8。
有2 篇[13,17]納入文獻報告了不良事件,其中實驗組有6 例,2 例消化系統(tǒng)不良反應,1 例白細胞下降,2 例皮疹,1 例呼吸道感染。對照組有10 例:3 例消化系統(tǒng)不良反應,1 例白細胞下降,1 例肝功能異常,1 例皮疹,1 例呼吸道感染,還有3 例輕微不良反應,未詳細描述。
圖2 兩組總有效率meta 分析森林圖
圖3 兩組疼痛關節(jié)數meta 分析森林圖
圖4 兩組腫脹關節(jié)數meta 分析森林圖
圖5 兩組壓痛關節(jié)數meta 分析森林圖
圖6 兩組紅細胞沉降率meta 分析森林圖
圖7 兩組C 反應蛋白meta 分析的森林圖
圖8 兩組類風濕因子meta 分析森林圖
雷公藤可阻止RA 骨破壞的進程,應用廣泛[21-22],其潛在調節(jié)靶點為雙特異性磷酸酶3,與腫瘤壞死因子α 相關[23],可改善貧血狀態(tài)[24]。TG 可抑制RA 大鼠滑膜組織的血管新生和體外人臍靜脈內皮細胞的管腔形成[25]。LEF 是治療RA 的常用藥,但單藥使用存在部分患者不能連續(xù)有效應答。甲氨蝶呤聯合TG 較單藥甲氨蝶呤在控制RA 方面有更好的療效[26-27],但對于LEF 聯合雷公藤制劑尚缺乏薈萃分析的證據支持。
meta 分析結果顯示:雷公藤提取物聯合LEF 與單用LEF 治療RA 比較,在總有效率、關節(jié)疼痛數、關節(jié)壓痛數、ESR、CRP 和RF 水平方面,差異均有統(tǒng)計學意義(P >0.05)。在對照組劑量方面,有7 項研究[12-19]的LEF 用量并未達到維持劑量,只有維持劑量的一半,可能導致異質性發(fā)生;在文獻質量評分方面,所有納入文獻的改良Jadad 評分均≤3 分,屬于低質量文獻,很有可能存在發(fā)表偏倚。此外,入選病例的年齡、性別、疾病活動度、病程時長、療效統(tǒng)計學偏倚及療效判定標準等,均存在一定差異,這些因素都將可能造成臨床異質性的發(fā)生。由此可見,尚不能充分證明雷公藤提取物聯合LEF 一定優(yōu)于單用LEF,只能說明雷公藤提取物聯合LEF 在治療RA 方面可能較單用LEF 更具療效,這也是本文的局限性。