丁櫻，李雪軍，張霞，韓姍姍，徐閃閃，代彥林，孫昭恒，鄭海斌，孫利輝

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450000

過(guò)敏性紫癜（henoch-schtinlein purpura，HSP）具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作、遷延不愈易引起腎臟損傷。HSP發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，細(xì)胞因子表達(dá)失常、免疫球蛋白沉積、補(bǔ)體異常激活等均參與了HSP的發(fā)?。?-3］。近年來(lái)，免疫系統(tǒng)異常及免疫炎癥反應(yīng)失調(diào)學(xué)說(shuō)越來(lái)越受到諸多學(xué)者的重視，被認(rèn)為是誘發(fā)HSP的主要潛在機(jī)制［4］。通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促使機(jī)體恢復(fù)正常的免疫狀態(tài)是治療HSP的關(guān)鍵靶點(diǎn)。然目前對(duì)于反復(fù)發(fā)作性HSP，尚無(wú)明確統(tǒng)一的治療方案。雷公藤作為傳統(tǒng)的中藥材，具有祛風(fēng)除濕止癢、通絡(luò)活血止痛的功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)雷公藤制劑，包括雷公藤多苷片（tripterygium glycoside tablets，GTW）、昆仙膠囊等，可通過(guò)調(diào)整炎癥因子、信號(hào)通路，發(fā)揮免疫抑制等藥理作用［5］，治療反復(fù)性HSP取得了顯著療效。然由于GTW 說(shuō)明書(shū)“兒童禁用”標(biāo)簽，昆仙膠囊價(jià)格昂貴等，其臨床使用受到一定限制，故尋找效優(yōu)價(jià)廉的雷公藤制劑是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，首次將雷公藤顆粒用于治療兒童反復(fù)性HSP，從初次使用至今已有1年余，本文通過(guò)回顧性分析，旨在探討雷公藤顆粒對(duì)兒童反復(fù)性HSP皮疹的影響，初步摸索其治療皮疹的最佳用藥劑量，并對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2019年4月至2020年10月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科醫(yī)院腎臟病區(qū)及門診反復(fù)性HSP患兒175例。根據(jù)治療方案不同，分為雷公藤顆粒組119例，其中低劑量組（0.3 g·kg-1）30例：男19例，女11例；年齡4～16（9.87±3.55）歲；體質(zhì)量16～71（39.75±16.03）kg；病程15～365（81.80±98.61）d；治療前中醫(yī)證候量化評(píng)分15～29（20.41±3.87）分。中劑量組（0.5 g·kg-1）54例：男29例，女25例；年齡4～16（8.07±3.03）歲；體質(zhì)量16～70（31.00±13.61）kg；病程14～365（80.98±114.70）d；治療前中醫(yī)證候量化評(píng)分14～27（19.92±3.35）分。高劑量組（0.7 g·kg-1）35例：男21例，女14例；年齡4～16（8.26±3.70）歲；體質(zhì)量14～60（32.16±14.94）kg；病程18～365（60.31±95.47）d，治療前中醫(yī)證候量化評(píng)分15～28（22.56±4.01）分。中醫(yī)組27例：男12例，女15例；年齡4～16（8.70±3.50）歲；體質(zhì)量14～70（14.28±29.64）kg；病程14～365（59.19±89.29）d；中醫(yī)證候量化評(píng)分12～24（14.70±2.89）分。西醫(yī)組29例：男13例，女16例；年齡4～16（8.52±3.68）歲；體質(zhì)量19～52（31.78±12.06）kg；病程14～330（48.69±91.92）d；治療前中醫(yī)證候量化評(píng)分15～28（19.46±3.18）分。各組患兒基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及病例納入標(biāo)準(zhǔn)（1）入選患兒診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［6］第8版：①發(fā)病前1～3周有上呼吸道感染史或服用某些食物、藥物等病史；②發(fā)病急，以雙下肢伸側(cè)及臀部為主的皮膚紫癜，對(duì)稱分布，形態(tài)大小不一；③血小板計(jì)數(shù)正常或升高，凝血時(shí)間正常。（2）反復(fù)發(fā)作性HSP的界定：①紫癜反復(fù)新出，2周內(nèi)發(fā)作3次或3次以上；②經(jīng)常規(guī)抗過(guò)敏治療1個(gè)月或1個(gè)月以上，紫癜仍反復(fù)新出者。（3）中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)符合血熱妄行證：典型皮膚紫癜伴身熱煩渴、面紅目赤，舌質(zhì)紅絳，苔黃燥，脈數(shù)有力。（4）年齡3～16歲。（5）2周≤病程≤1年。（6）病歷資料完整。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)（1）伴有其他頑固性變態(tài)反應(yīng)性疾病，如頑固性濕疹或蕁麻疹；（2）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但伴有嚴(yán)重消化道癥狀或腎臟損傷表現(xiàn)者；（3）合并其他臟器損害或伴有原發(fā)性心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)和精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

1.4 病情評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（中醫(yī)癥狀量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)） 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］制定中醫(yī)證候量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)治療前患者的病情進(jìn)行評(píng)估，具體見(jiàn)表1、表2。

表1 主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 治療方案雷公藤顆粒組、中醫(yī)組均予以紫癜Ⅰ號(hào)方（中方）加減：生地黃15 g，牡丹皮12 g，紫草10 g，忍冬藤15 g，海風(fēng)藤15 g，絡(luò)石藤15 g，川芎10 g，水牛角粉30 g，地膚子10 g，當(dāng)歸10 g，連翹10 g，甘草6 g。體質(zhì)量20～40 kg采用中方，20 kg以下者采用1／2中方劑量，40 kg以上則采用1.5倍中方劑量。雷公藤顆粒低、中、高3個(gè)劑量組則在此基礎(chǔ)上分別聯(lián)合0.3 g·kg-1、0.5 g·kg-1、0.7 g·kg-1的雷公藤顆粒（江陰天江藥業(yè)有限公司，每袋0.5 g，相當(dāng)于中藥飲片10 g，產(chǎn)品批號(hào)：19066584）進(jìn)行治療，最大劑量不超過(guò)40 g。西醫(yī)對(duì)照組則予常規(guī)抗過(guò)敏、抗凝血治療。

1.6 觀察指標(biāo)療效指標(biāo)：記錄各組患兒治療后皮疹消退時(shí)間、皮疹新出次數(shù)、腎臟損傷情況；安全指標(biāo)：治療前后白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）；消化道癥狀（腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等）、全身反應(yīng)（發(fā)熱、寒戰(zhàn)等）、生殖系統(tǒng)癥狀（青春期女性患兒月經(jīng)情況）。

1.7 皮疹療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版，療效標(biāo)準(zhǔn)擬定為：臨床痊愈：皮疹全部消退持續(xù)無(wú)新出，尿檢無(wú)異常；顯效：皮疹消退≥70%，或皮疹全部消退，但治療期間紫癜少量新出1～2次（＜30%治療前皮疹）；有效：70% ＞皮疹消退≥30%，或皮疹全部消退，但治療期間紫癜少量新出3～5次（50%治療前皮疹＞新出皮疹≥30%治療前皮疹）；無(wú)效：皮疹消退不足30%，或皮疹全部消退，但反復(fù)新出＞6次（≥50%治療前皮疹），或伴有腎臟損害者。

有效率＝（痊愈+顯效+有效）／n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)果采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示；計(jì)量資料選用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí)，兩組比較選用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組比較選用單因素方差分析，多組間兩兩比較選用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí)，兩組比較選用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，多組比較選用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患兒皮疹療效比較

2.1.1 不同治療方案對(duì)各組患兒皮疹療效比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，對(duì)雷公藤顆粒3個(gè)劑量組進(jìn)行組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以中劑量組皮疹有效率最高；采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)對(duì)中劑量組與各組進(jìn)行兩組間比較，中劑量組與低劑量組、中劑量組與中醫(yī)組、中劑量組與西醫(yī)組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。雷公藤顆粒3個(gè)劑量組、中醫(yī)組、西醫(yī)組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 各組患兒皮疹療效比較 例（%）

2.1.2 用藥后各組患兒皮疹消退時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)比較各組患兒用藥4周后皮疹消退時(shí)間及新出次數(shù)比較，雷公藤顆粒中、高劑量組在皮疹消退時(shí)間、皮疹新出次數(shù)方面均低于中醫(yī)組、西醫(yī)組，以中劑量組更為明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。采用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩對(duì)比，低劑量組與中醫(yī)組在皮疹消退時(shí)間、皮疹新出次數(shù)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

2.2 各組患兒不良反應(yīng)比較各組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、5.6%、8.5%、3.7%，6.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究女性患兒共81例，月經(jīng)已初潮者18例（22.2%），發(fā)生月經(jīng)延期者1例（高劑量組，雷公藤顆粒實(shí)際用量0.67 g·kg-1），占青春期月經(jīng)已初潮女患兒的5.6%。見(jiàn)表5。

表4 各組患兒皮疹消退時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)比較 （±s）

表4 各組患兒皮疹消退時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)比較 （±s）

注：在皮疹消退時(shí)間上，低劑量組分別與中劑量組、西醫(yī)組相比，*P＜0.05；中劑量組分別與高劑量組、中醫(yī)組、西醫(yī)組比較，△P＜0.05；高劑量組與西醫(yī)組比較，▲P＜0.05；中醫(yī)組與西醫(yī)組比較，●P＜0.05。在皮疹新出次數(shù)上，低劑量組分別與中劑量組、高劑量組相比，a P＜0.05；中劑量組分別與中醫(yī)組、西醫(yī)組比較，b P＜0.05；高劑量組與中醫(yī)組比較，c P＜0.05

分組 皮疹消退時(shí)間（t／d） 皮疹新出次數(shù)／次a 低劑量組5.17±1.79*2.17±1.83中劑量組3.50±1.40△0.98±1.18b高劑量組4.57±2.63▲1.17±1.99c中醫(yī)組5.15±2.73●2.26±2.12西醫(yī)組6.38±2.76 1.90±1.79 F值8.432 4.094 P值0.000 0.003

表5 各組患兒不良反應(yīng)對(duì)比 例（%）

3 討論

HSP是兒童時(shí)期最為常見(jiàn)的由免疫介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病，具有反復(fù)發(fā)作、病程長(zhǎng)、病情遷延不愈、易損傷腎臟的特點(diǎn)［8］。本病發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，每年發(fā)病率約為（10～20）／10萬(wàn)，病程中30% ～50%的HSP患兒可發(fā)展為紫癜性腎炎［9-11］，嚴(yán)重威脅患兒健康。目前對(duì)于HSP患兒皮疹反復(fù)新出，尚無(wú)明確統(tǒng)一的治療方案。

HSP患兒體內(nèi)普遍存在細(xì)胞因子分泌異常、體液免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、T淋巴細(xì)胞亞群分布紊亂等情況［12］，是HSP的重要發(fā)病機(jī)制，故調(diào)節(jié)機(jī)體紊亂的免疫狀態(tài)、抑制炎癥因子釋放是HSP重要的治療手段。目前研究中，對(duì)于皮疹反復(fù)發(fā)作、面積大、消退遲、常規(guī)抗過(guò)敏治療2周仍不能緩解者，常常加用GTW、昆仙膠囊、嗎替麥考酚酯等藥物。楊英等［13］對(duì)100例HSP患兒采用低劑量、高劑量的GTW 進(jìn)行療效觀察，發(fā)現(xiàn)皮疹消退時(shí)間以高劑量組最短，平均為2.791 08 d，低劑量組皮疹消退時(shí)間亦早于對(duì)照組，且在預(yù)防腎臟損傷方面，GTW 組均優(yōu)于對(duì)照組。我院兒科腎臟病團(tuán)隊(duì)在國(guó)家“十一五”“十二五”科技支撐計(jì)劃研究中也證實(shí)了清熱止血方聯(lián)合GTW 具有減少紫癜性腎炎患兒皮疹新出、降低蛋白尿的作用［14］。GTW 治療反復(fù)性HSP療效確切且無(wú)明顯不良反應(yīng)，然仍有部分家長(zhǎng)擔(dān)憂其帶來(lái)的性腺損害作用，此外，說(shuō)明書(shū)“兒童禁用”這一詞眼，使該藥在臨床中的使用進(jìn)一步受限。昆仙膠囊、嗎替麥考酚酯治療頑固性紫癜的療效也得到了證實(shí)［7，15］，然其價(jià)格昂貴，不符合中國(guó)國(guó)情。故尋找可替代的療效顯著、無(wú)明顯不良反應(yīng)、價(jià)格低廉的新劑型是研究熱點(diǎn)。

筆者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，綜合考慮患兒病情、療效、家庭經(jīng)濟(jì)狀況，首次將雷公藤顆粒用于治療兒童反復(fù)性HSP，結(jié)合HSP熱、虛、瘀的病機(jī)本質(zhì)，聯(lián)合應(yīng)用紫癜Ⅰ號(hào)方，取得了顯著療效。本次研究中，中劑量組共54例，占雷公藤顆粒組總數(shù)的45.4%，且在皮疹療效及皮疹消退時(shí)間方面，均優(yōu)于低劑量組、高劑量組、中醫(yī)組及西醫(yī)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；這提示雷公藤顆粒治療兒童反復(fù)性HSP的最佳劑量可能為0.5 g·kg-1，率先開(kāi)展兒科以體質(zhì)量計(jì)算“大毒有大效”中藥配方顆粒劑量的先例。

雷公藤具有祛風(fēng)除濕通絡(luò)、活血消腫止痛的功效，可影響機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，尤其是對(duì)免疫系統(tǒng)有著獨(dú)特的抑制作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，雷公藤的主要有效成分雷公藤甲素可通過(guò)影響機(jī)體的免疫器官（胸腺、脾臟、骨髓）和組織（淋巴結(jié)和黏膜免疫系統(tǒng)）、免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞等）的活化及抗體生成、免疫因子（細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等）及各種信號(hào)通路（NF-κB、EP2-PKA、JNK-MAPK等），發(fā)揮免疫抑制作用［16-17］，用于多種免疫性疾病的治療，具有其他免疫抑制劑無(wú)法比擬的臨床作用。雷公藤顆粒由衛(wèi)矛科植物雷公藤去皮的根莖水提液濃縮而成，可通過(guò)發(fā)揮抗炎、免疫抑制等作用，減輕患兒皮疹癥狀。此外，HSP可歸屬于“絡(luò)病”范疇［18］，如《靈樞·百病始生》云：“陽(yáng)絡(luò)傷則血外溢，血外溢則衄血?！崩坠賹儆谔兕愔参?，根據(jù)“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)”的理論［19］，故雷公藤可用于治療皮膚紫癜等“絡(luò)脈性疾病”。

雷公藤臨床應(yīng)用范圍極廣，其不良反應(yīng)也受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視。雷公藤的不良反應(yīng)涉及生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，其毒性成分主要為雷公藤甲素、雷公藤紅素［20］。本次研究中，3組雷公藤顆粒劑量的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、5.6%、8.5%，與中醫(yī)組、西醫(yī)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。需要說(shuō)明的是，雷公藤高劑量組發(fā)生月經(jīng)延期者1例，此女性患兒年齡為13歲，考慮與患兒剛步入青春期，卵巢功能發(fā)育尚不完全成熟有關(guān)，其他使用雷公藤顆粒的9例女性患兒月經(jīng)期均正常，表明雷公藤顆粒對(duì)女性患兒生殖系統(tǒng)無(wú)明顯毒性作用。然而由于此次研究中，月經(jīng)初潮患兒較少（僅18例），且尚未對(duì)女性兒童進(jìn)行生殖系統(tǒng)彩超檢查，故雷公藤顆粒對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

此次研究，初步表明了雷公藤顆粒聯(lián)合中藥可明顯減輕患兒皮疹癥狀，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，雷公藤顆粒最佳有效劑量可能為0.5 g·kg-1，然由于本研究為單中心回顧性分析，納入樣本量較少，且大多數(shù)為筆者門診患者，存在一定的局限性，尚需大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，深入探討雷公藤顆粒治療兒童反復(fù)發(fā)作性HSP的療效及不良反應(yīng)。