千維娜，李治，李仁廷，司海龍，，任革，韓冬，張喜榮，，常春峰

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng)712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng)712046

癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命和社會(huì)發(fā)展的重大疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，僅在2018年癌癥就奪去了全球約960萬(wàn)人的生命，即全球每6個(gè)逝者中就有至少一人死于癌癥［1］。肺癌是我國(guó)的高發(fā)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率和病死率仍在持續(xù)上升，成為威脅人民健康的重要原因之一［2-3］。在所有的肺癌類型中，85%為非小細(xì)胞肺癌，包含鱗癌、腺癌以及大細(xì)胞癌等。約75%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。目前，盡管治療肺癌的方法有很多，但在臨床實(shí)踐中，至今沒(méi)有一種方法令人滿意［4］。化療仍然是其主要治療手段之一，普通化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)因其沒(méi)有選擇性，往往對(duì)人體內(nèi)增殖較快的正常細(xì)胞也有殺傷作用，故而導(dǎo)致了嚴(yán)重的骨髓抑制，難以耐受的惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)。很多患者在化療之后難以盡快恢復(fù)，影響下一次按時(shí)治療，從而影響治療效果，更有甚者因?yàn)榛焽?yán)重的不良反應(yīng)產(chǎn)生心理恐懼，拒絕繼續(xù)化療［5-8］。因此，從某種程度上來(lái)說(shuō)，化療的不良反應(yīng)已經(jīng)成為制約惡性腫瘤治療的瓶頸。

筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證是中晚期非小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的中醫(yī)證型之一，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，制定出益氣養(yǎng)陰方作為協(xié)定方廣泛應(yīng)用在中晚期氣陰兩虛證患者中，取得了很好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年5月至2019年10月就診于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的非小細(xì)胞肺癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組男19例，女21例；年齡（52.36±3.67）歲；鱗癌30例，腺癌10例。觀察組男20例，女20例；年齡（53.12±1.87）歲；鱗癌29例，腺癌11例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)80例非小細(xì)胞肺癌患者均滿足2014版《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》中的診斷要求，所有患者全都經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診［9］。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)80例非小細(xì)胞肺癌患者均滿足《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南》中氣陰兩虛型肺癌的診斷要求［10］。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)（自擬） ①同時(shí)滿足西醫(yī)診斷依據(jù)及中醫(yī)證候診斷依據(jù)；②患者年齡≥18歲，性別不限；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，根據(jù)2014版美國(guó)《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》中提供的TP化療方案進(jìn)行治療；④卡氏評(píng)分＞70分；⑤二線治療失敗的中晚期非小細(xì)胞肺癌，近4周未行化療、放療、免疫治療等其他治療；⑥患者為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；⑦均無(wú)其他器官嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；⑧實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)、心肝腎功能正常。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)（自擬） ①未經(jīng)過(guò)病理學(xué)或組織學(xué)的確診；②同時(shí)合并有神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫血液系統(tǒng)等疾病，有可能對(duì)研究的結(jié)果造成影響；③患者預(yù)期生存期不到3個(gè)月；④難以耐受化療或者存在化療相關(guān)禁忌證；⑤處于哺乳期或妊娠中的患者；⑥主動(dòng)性不強(qiáng)，配合度較差的患者；⑦因各種原因中途退出者；⑧患者對(duì)研究中所用藥品可能存在過(guò)敏現(xiàn)象。

1.5 治療方法對(duì)照組給予TP化療方案，具體如下：由于多西他賽可導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏現(xiàn)象，所以化療前需要進(jìn)行預(yù)處理，化療前1 d開(kāi)始服用地塞米松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H33020822），每次8 mg，每日兩次，連服3 d；于化療前30 min，患者肌肉注射鹽酸苯海拉明（國(guó)藥準(zhǔn)字H41020225）40 mg；同時(shí)給予靜脈注射奧美拉唑注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20174049）40 mg；然后靜脈滴注注射用多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031244），具體劑量為75 mg·m-2，第1天，3 h內(nèi)滴注完；靜脈滴注注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358），單次劑量75 mg·m-2，第1天，每21 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)陰方，方藥組成：黃芪30 g，黨參15 g，沙參12 g，麥冬12 g，白術(shù)15 g，百合10 g，半夏10 g，浙貝母10 g，當(dāng)歸10 g，桔梗10 g，三七6 g，山慈菇6 g，甘草5 g。以上藥物來(lái)源于陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥房。用水煎至200 mL，每日早晚各服用100 mL，連續(xù)服用6周。

1.6 觀察指標(biāo)兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率；臨床療效；兩組患者治療后細(xì)胞免疫功能比較：通過(guò)觀察兩組患者治療后CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+／CD8+以及自然殺傷細(xì)胞的數(shù)值，評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫功能的變化；兩組患者治療后腫瘤標(biāo)記物比較：血清腫瘤標(biāo)志物主要為癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1），采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè)，采用德國(guó)羅氏Modular PPE酶標(biāo)儀及配套試劑盒；兩組治療后無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間以及總生存時(shí)間的比較：患者隨訪主要通過(guò)復(fù)查的方式，必要時(shí)聯(lián)合電話隨訪，起止時(shí)間為治療開(kāi)始直到患者死亡或者出現(xiàn)疾病的進(jìn)展為止。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)療效可分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定以及進(jìn)展。完全緩解是指患者在治療結(jié)束后目標(biāo)瘤體全部消失，且最少可以維持4周；部分緩解，是指患者在治療后腫瘤較治療前縮小50%以上，且最少可以維持4周；疾病穩(wěn)定是指患者在經(jīng)過(guò)治療后病灶無(wú)明顯變化，腫瘤縮小未達(dá)到50%，增大不超過(guò)25%；疾病進(jìn)展指瘤體較治療前增加超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病灶［11］。

有效率＝（完全緩解+部分緩解）／n×100%

疾病控制率＝（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）／n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier法計(jì)算生存分析，并用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較治療后對(duì)照組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血紅蛋白減少的發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.114，4.114，P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較 例（%）

2.2 兩組患者臨床療效比較治療后對(duì)照組有效率為12.5%，觀察組有效率為20.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.827，P＞0.05）；治療后對(duì)照組疾病控制率為60.0%，觀察組為82.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.943，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較治療后，對(duì)照組外周血CD4+細(xì)胞為（37.16±4.26）%，觀察組為（43.38±3.63）%，觀察組高于對(duì)照組（t＝-7.032，P＜0.05）；治療后，對(duì)照組外周血CD8+細(xì)胞為（26.13±4.27）%，觀察組為（22.88±2.97）%，觀察組低于對(duì)照組（t＝-3.950，P＜0.05）；治 療 后，對(duì)照組 外 周血 CD4+／CD8+為（1.22±0.34）%，觀察組為（1.64±0.44）%，觀察組高于對(duì)照組（t＝-4.182，P＜0.05）；治療后，對(duì)照組外周血自然殺傷細(xì)胞為（16.82±2.84）%，觀察組為（18.51±3.51）%，觀察組高于對(duì)照組（t＝-2.364，P＜0.05），詳見(jiàn)表3和表4。

2.4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后，觀察組CEA低于對(duì)照組（t＝13.849，P＜0.05）；觀察組CA125低于對(duì)照組（t＝10.061，P＜0.05）；觀察組SCC低于對(duì)照組（t＝3.150，P＜0.05）；觀察組低于對(duì)照組（t＝4.441，P＜0.05），見(jiàn)表5和表6。

2.5 兩組患者治療后無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較對(duì)照組無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間的中位數(shù)為8.000個(gè)月，95%CI（6.903，9.097）個(gè)月；觀察組無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間的中位數(shù)為11.000月，95%CI（9.916，12.084）個(gè)月，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝15.473，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

表3 兩組患者治療前后CD4+、CD8+比較 （xˉ±s）

表4 兩組患者治療前后CD4+／CD8+、自然殺傷細(xì)胞比較 （xˉ±s）

表5 兩組患者治療前后CEA、CA125水平比較 （±s）

表5 兩組患者治療前后CEA、CA125水平比較 （±s）

組別n CEA（ρ／μg·L-1-1）治療前 治療后t值P值CA125／U·mL治療前 治療后t值P值2.27 43.20±1.24 21.162 0.000觀察組40 43.19±1.96 22.85±1.70 53.348 0.000 52.40±1.14 39.85±1.70 41.025 0.000 t值-0.312 13.849-0.834 10.061 P值對(duì)照組40 42.81±7.40 26.66±0.38 13.680 0.000 52.06±0.756 0.000 0.407 0.000

表6 兩組患者治療后SCC、CYFRA21-1水平比較 （±s）

表6 兩組患者治療后SCC、CYFRA21-1水平比較 （±s）

組別n SCC（ρ／μg·L-1治療前 治療后t值P值CYFRA21-1（ρ／μg·L-1））治療前 治療后t值P值4.98±1.90 4.704 0.000觀察組40 5.87±3.48 2.80±0.90 5.806 0.000 7.21±2.86 3.33±1.40 8.845 0.000 t值0.062 3.150 0.017 4.441 P值對(duì)照組40 5.92±2.97 3.58±1.26 4.997 0.000 7.22±2.83 0.951 0.002 0.987 0.000

圖1 兩組患者無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

2.6 兩組患者治療后總生存時(shí)間比較對(duì)照組總生存時(shí)間的中位數(shù)是10.000個(gè)月，95%CI（7.927，12.073）個(gè)月；觀察組總生存時(shí)間的中位數(shù)是14.000個(gè)月，95%CI（8.463，19.537）個(gè)月，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝9.440，P＜0.05），見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者總生存曲線

3 討論

2017年，我國(guó)肺癌新發(fā)病例約80萬(wàn)，死亡病例約70萬(wàn)，占全球范圍肺癌發(fā)生率和病死率的40%［12-13］。在所有的肺癌類型中，非小細(xì)胞肺癌占80%～85%，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低［14］。早期的非小細(xì)胞肺癌主要通過(guò)手術(shù)治療，但是對(duì)于大部分中晚期非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。盡管近年來(lái)肺癌的治療手段發(fā)生了很大的進(jìn)展，靶向治療、免疫治療、生物治療都取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但各種治療方法都有著嚴(yán)格的適用條件、不可避免的不良反應(yīng)及耐藥等問(wèn)題。對(duì)于一線、二線使用過(guò)靶向藥物、免疫治療失敗的患者，能有機(jī)會(huì)接受有效的三線化療，則有望進(jìn)一步延長(zhǎng)生存時(shí)間。大部分的化療藥物均是通過(guò)其細(xì)胞毒性殺滅癌細(xì)胞，因其無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別癌細(xì)胞及那些與癌細(xì)胞有著相似增殖特點(diǎn)的正常細(xì)胞（如消化道黏膜、骨髓細(xì)胞、頭發(fā)毛囊細(xì)胞等），故在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)不可避免地殺傷這些正常細(xì)胞。這也是癌癥患者在化療后出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)的根本原因。嚴(yán)重的不良反應(yīng)不僅使患者的生活質(zhì)量降低，也導(dǎo)致患者的治療效果及預(yù)后較差［15］。尤其是一些高致吐性化療藥物比如鉑類，因其嚴(yán)重的細(xì)胞毒性所引起的惡心、嘔吐常常使患者對(duì)化療恐懼或排斥，延長(zhǎng)化療周期，影響后續(xù)正常治療，甚至引起水電解質(zhì)紊亂、惡病質(zhì)，增加患者心理負(fù)擔(dān)［16］。中醫(yī)作為我國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶，與化療結(jié)合應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中，可以起到明顯的減毒、增敏、增加療效、提高患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后等作用。

肺癌可歸于中醫(yī)的肺壅、肺積、肺巖等范疇。非小細(xì)胞肺癌中晚期患者多為邪毒內(nèi)聚，肺氣宣降失司，治節(jié)不利，使水道通調(diào)失常，液聚成痰，痰凝氣滯，痰阻脈絡(luò)，痰氣瘀毒互結(jié)，久蘊(yùn)化熱耗氣傷陰致氣陰兩虛證［17］，病位在肺，本質(zhì)是精氣虧耗，氣陰兩虛。補(bǔ)虛乃中醫(yī)之長(zhǎng)，故治療以益氣滋陰潤(rùn)肺為法，方選益氣滋陰方加減。方中黃芪補(bǔ)氣固表，黨參氣血雙補(bǔ)，沙參、麥冬滋陰潤(rùn)肺，共為君藥；白術(shù)健脾益氣，百合潤(rùn)肺止咳，半夏燥濕化痰，浙貝母清熱散結(jié)、化痰止咳，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，桔梗宣肺祛痰，共為臣藥；三七、山慈菇清熱解毒、活血止血，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥。全方共奏益氣滋陰、潤(rùn)肺解毒之功。

益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案治療氣陰兩虛型中晚期非小細(xì)胞肺癌結(jié)果顯示，治療后觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血紅蛋白減少等不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.114，4.114，P＜0.05）。兩組治療疾病控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.943，P＜0.05）。

T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞在機(jī)體的免疫中非常重要。T淋巴細(xì)胞中的CD4+細(xì)胞作為輔助性T細(xì)胞起正調(diào)節(jié)作用。CD8+細(xì)胞起負(fù)調(diào)控作用，是抑制性T細(xì)胞。自然殺傷細(xì)胞在破壞腫瘤細(xì)胞中有重要的作用［18］。CD4+／CD8+比值降低說(shuō)明患者的免疫力低下［19］。腫瘤患者的預(yù)后與CD4+細(xì)胞及CD8+細(xì)胞的數(shù)量和功能有著密切的關(guān)系［20］，而化療前后腫瘤患者的T淋巴細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量顯著變化。魏婷婷等［21］發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者較健康者血液中的CD4+細(xì)胞、CD4+／CD8+、自然殺傷細(xì)胞的數(shù)值下降明顯，但是CD8+細(xì)胞數(shù)值卻在增加。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者外周血CD4+細(xì)胞、CD4+／CD8+、自然殺傷細(xì)胞均高于對(duì)照組（P＜0.05），但是CD8+細(xì)胞低于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可以看出，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案可以提高患者免疫功能。

腫瘤標(biāo)志物是指特征性地表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞，或是由該細(xì)胞異常所產(chǎn)生的物質(zhì)，或是腫瘤的刺激而致宿主產(chǎn)生的反應(yīng)性物質(zhì)，其數(shù)值的變化能反映出腫瘤的嚴(yán)重程度及治療效果。本研究中筆者選取肺癌常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的CEA、CA125、SCC、CYFRA21-1均低于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可以看出，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案可以有效降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)。

對(duì)照組的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間中位數(shù)為8.000個(gè)月，小于觀察組的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間中位數(shù)（11.000個(gè)月）（χ2＝15.473，P＜0.05），說(shuō)明益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案能夠延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。

對(duì)照組的總生存時(shí)間中位數(shù)為10.000個(gè)月，小于觀察組的總生存時(shí)間中位數(shù)（14.000個(gè)月）（χ2＝9.440，P＜0.05），說(shuō)明益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案能夠延長(zhǎng)總生存時(shí)間。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合TP化療方案在減輕化療不良反應(yīng)、提高控制率、提高機(jī)體免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間方面均優(yōu)于單純TP化療方案的治療效果。