張美林，唐 勇，李 銳，劉熙鈺，宋忠亭，李鳳君，羅振國

（1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院針灸學(xué)校，四川成都 610097；2. 成都青羊至真堂中醫(yī)門診部，四川成都 610074；3. 成都十足道健康管理有限責(zé)任公司，四川成都 610047）

失眠癥是指盡管有合適的睡眠機(jī)會(huì)和睡眠環(huán)境，患者仍表現(xiàn)出入睡困難、睡眠維持障礙、早醒以及日間功能障礙等癥狀［1］。失眠癥是臨床實(shí)踐中最普遍的健康問題之一［2］，是第二常見的精神疾病［3］，其患病率約為10%～20%，其中約50% 是慢性失眠［2］，可以導(dǎo)致軀體功能損害、其他疾病發(fā)生發(fā)展以及醫(yī)療成本的增加。目前認(rèn)為，神經(jīng)、生理和心理刺激的增加以及持續(xù)性的行為因素是慢性失眠的主要原因［4］。其中，過度刺激是失眠癥病因?qū)W模式中的關(guān)鍵要素［5］?，F(xiàn)有的病理、生理學(xué)證據(jù)表明，失眠癥是一種伴有全身和腦代謝活動(dòng)增加、睡眠期間心率和交感神經(jīng)活動(dòng)增加、高頻腦電圖激活增加、炎癥因子釋放增加以及激素分泌異常的過度覺醒障礙［6］，其治療可以大致分為非藥物療法和藥物治療［7］。針灸是我國一種古老而有效的療法［8］，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明針刺可明顯改善睡眠質(zhì)量［9，10］，因此被作為補(bǔ)充和替代療法用于失眠癥的治療［11，12］。盡管針刺改善睡眠障礙的機(jī)制研究頗豐，但各研究關(guān)注點(diǎn)呈現(xiàn)離散的態(tài)勢，尚缺乏針刺治療失眠癥內(nèi)在機(jī)制的總結(jié)報(bào)告。因此，本文通過匯總分析針刺治療失眠癥的機(jī)制研究結(jié)果，為針刺治療失眠癥的臨床和機(jī)制研究提供一定的理論參考。

1 針刺對(duì)失眠癥中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

哺乳動(dòng)物大腦中存在促覺醒神經(jīng)元和促睡眠神經(jīng)元，二者競爭網(wǎng)絡(luò)優(yōu)勢形成控制睡眠-覺醒的系統(tǒng)“開關(guān)”［13］，彼此之間失衡將導(dǎo)致各種睡眠障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺類和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)參與了失眠癥的神經(jīng)生物學(xué)過程［14］，主要包括去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）。NE、5-HT 和DA遞質(zhì)在清醒狀態(tài)下非常活躍，在正常睡眠狀態(tài)時(shí)急劇減少［15］，在快速眼動(dòng)（REM）睡眠時(shí)停止活動(dòng)［16，17］。因此，抑制此類促覺醒神經(jīng)遞質(zhì)的藥物常被用于促進(jìn)睡眠［18］。谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）分別屬于興奮性和抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)［14］，GABA 能神經(jīng)元的激活可迅速有效地引發(fā)REM 睡眠并延長了其持續(xù)時(shí)間［19］，失眠患者GABA 含量下降且GABA 水平與清醒時(shí)間呈負(fù)相關(guān)［18］，基于GABAA 受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)的苯二氮卓類藥物也被美國食品及藥物管理局推薦用于失眠癥的治療［7］。由此可知，中樞神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變與失眠癥的發(fā)生密切相關(guān)，紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)也成為治療失眠癥的良好靶點(diǎn)。

針刺作為我國傳統(tǒng)的有效療法被納入《2017 年中國失眠癥診斷和治療指南》。針刺治療失眠療效確切，其是否與藥物一樣通過調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮作用也成為針刺研究的熱點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針刺可提高失眠大鼠下丘腦5-HT 和5-HIAA 含量［20，21］，調(diào)節(jié)下丘腦5-HT 1a、5-HT 2a 受體mRNA的表達(dá)［22］，降低NE 含量［23］，提高下丘腦GABA 和GABAAR 陽性細(xì)胞數(shù)［24］，并降低Glu 含量［25，26］，但對(duì)DA 無調(diào)節(jié)作用［20］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，針刺后失眠患者的NE 和DA 水平下降［27］，GABA 和Glu 含量上升［27，28］。盡管以上研究可能為針刺治療失眠的機(jī)制提供一些參考，但以上研究均出自國內(nèi)，較少引發(fā)世界范圍的關(guān)注。因此，就目前研究證據(jù)而言，以上假說仍需大量高質(zhì)量研究予以求證。

2 針刺對(duì)失眠癥相關(guān)激素的調(diào)節(jié)

目前認(rèn)為，與失眠癥關(guān)系最為密切的激素主要是褪黑激素和食欲素。循環(huán)褪黑激素主要起源于哺乳動(dòng)物的松果體，在人類中，褪黑激素釋放的晝夜節(jié)律與睡眠時(shí)間高度同步［29］。失眠患者的血清褪黑激素水平明顯低于年齡匹配的正常人群，且褪黑激素峰值時(shí)間延遲［30］。局部注射褪黑素可以延長總睡眠時(shí)間，褪黑素1 受體（MT1）主要與REM睡眠有關(guān)，而褪黑素2 受體（MT2）選擇性地增加非眼動(dòng)（NREM）睡眠［31］。因此，褪黑激素對(duì)睡眠起到正性調(diào)節(jié)的作用。相反，食欲素缺陷是導(dǎo)致人類嗜睡癥的原因，抑制食欲素受體是一種治療失眠的有效療法［32］，雙重食欲素受體拮抗劑可促進(jìn)NREM 和REM 睡眠，不干擾睡眠階段特異性定量腦電圖的頻譜特征［33］。

鑒于褪黑激素和食欲素在睡眠障礙中的重要作用，針刺是否能調(diào)節(jié)失眠癥患者的褪黑激素和食欲素也得到了研究者的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮患者夜間內(nèi)源性褪黑激素分泌在針刺治療后顯著增加（檢測尿液）［34］，但目前僅有針刺增加失眠大鼠褪黑激素的研究證據(jù)［35］，尚缺乏針刺調(diào)節(jié)原發(fā)性失眠患者褪黑素的研究。同樣，雖有研究表明針刺可以下調(diào)慢阻肺患者［36］和中風(fēng)后失眠患者［37］食欲素水平，仍缺乏針刺調(diào)節(jié)原發(fā)性失眠患者食欲素的研究證據(jù)。以上研究提示針刺可能具有調(diào)節(jié)褪黑激素和食欲素的作用從而改善睡眠，為今后研究提供新的研究思路。

3 針刺對(duì)失眠癥生物鐘的影響

流行病學(xué)研究認(rèn)為，生物鐘與人類健康密切相關(guān)，晝夜節(jié)律紊亂可以導(dǎo)致多種疾病發(fā)生［38］。證據(jù)表明失眠的神經(jīng)行為反應(yīng)具有高度的穩(wěn)定性，考慮可能涉及遺傳成分，其中包括晝夜節(jié)律［39］。因此開始了睡眠穩(wěn)態(tài)與晝夜節(jié)律系統(tǒng)之間動(dòng)態(tài)復(fù)雜相互作用的神經(jīng)和遺傳機(jī)制的研究。研究者認(rèn)為，晝夜節(jié)律發(fā)生的微小變化都會(huì)對(duì)睡眠質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生巨大影響［40］。調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)（即生物鐘）位于下丘腦視交叉上核（SCN）［39］，與睡眠有關(guān)的核心晝夜節(jié)律基因主要有clock、Bmal 1和period。國內(nèi)研究表明，針刺治療可以調(diào)整失眠大鼠的晝夜節(jié)律［41］，升高失眠大鼠下丘腦VLPO 區(qū)與SCN 的生物鐘基因Clock、Bmal 1表達(dá)水平［42］和SCN 內(nèi)的Per 1、Per 2mRNA 表達(dá)水平［43］。生物鐘研究向來是人類生命健康的熱點(diǎn)主題，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就記載了古人描述的日節(jié)律、月節(jié)律以及四時(shí)節(jié)律等。針灸作為我國古老的療法，尤其強(qiáng)調(diào)“天人相應(yīng)”，針灸與人類生物鐘之間的關(guān)聯(lián)，可進(jìn)一步闡釋中醫(yī)理論“天人合一”的理念。盡管以上研究寥若晨星，仍能為研究者對(duì)針刺與生物鐘和睡眠兩大健康主題的聯(lián)系提供些許參考。

4 針刺對(duì)失眠癥睡眠結(jié)構(gòu)的影響

在哺乳動(dòng)物中，睡眠可分為REM 和NREM，它們以周期性的方式交替出現(xiàn)，通常經(jīng)歷4～5 個(gè)循環(huán)。在成年人中，NREM 睡眠時(shí)間約占75%～80%，REM 約占20%～25%［31］。根據(jù)不同的腦電圖模式可將NREM 分為3 個(gè)逐漸加深的睡眠階段（N1～N3 期），N1 期占總睡眠時(shí)間的2%～5%，是清醒狀態(tài)與睡眠之間的過渡階段。N2 期占總睡眠時(shí)間的45%～55%，N3 階段反映慢波睡眠（SWS），主要發(fā)生在夜晚的前三分之一，占總睡眠時(shí)間的5%～15%［16］，在此階段，血壓進(jìn)一步下降、呼吸減慢、體溫降低、肌肉活動(dòng)減少。REM 階段以肌肉張力完全消失為特征。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）可區(qū)別引起睡眠障礙的其他潛在原因，是區(qū)分睡眠與覺醒的金標(biāo)準(zhǔn)［7］，并被美國睡眠障礙協(xié)會(huì)納入評(píng)估失眠癥狀的指南［44］。根據(jù)最近的一項(xiàng)薈萃分析，失眠癥患者在研究中一直被觀察到的PSG 改變是：總睡眠時(shí)間縮短，睡眠潛伏期和入睡后清醒時(shí)間（WASO）延長，睡眠效率（SE）降低，覺醒次數(shù)增加、慢波睡眠（SWS）減少［45］。失眠癥患者的N1 期睡眠時(shí)間明顯增加，從N2 期轉(zhuǎn)變到N1 期或清醒狀態(tài)的概率上升［46］。由此可見，失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)具有特征性改變，且目前推薦用于失眠癥治療的多種藥物并不能改善睡眠結(jié)構(gòu)，甚至?xí)p微影響睡眠結(jié)構(gòu)，如苯二氮卓類藥物［16］。因此，調(diào)整紊亂的睡眠結(jié)構(gòu)是改善睡眠障礙的重要手段。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究表明，與安慰針相比，失眠癥患者針刺后PSG 表現(xiàn)為WASO減少和SE 增加［47］。此外，針刺還能改善圍絕經(jīng)期失眠［48］、絕經(jīng)后失眠［49］以及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的睡眠結(jié)構(gòu)［50］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)電針刺激大鼠安眠穴后REMS 和SWS 增加［51］。然而，也有研究表明針刺療法僅對(duì)改善主觀睡眠有效，對(duì)多導(dǎo)睡眠圖睡眠指數(shù)無效［52］。

5 針刺對(duì)失眠癥大腦功能的影響

科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得人類健康的客觀探索成為可能，越來越多的客觀檢測技術(shù)也成為健康研究的必要手段。在過去的三十年中，定量腦電圖已被廣泛用于研究失眠癥的神經(jīng)生理學(xué)特征［53］，其主要表現(xiàn)為高頻腦電圖活動(dòng)（＞16 Hz）增加［54］，β 波和θ波升高［55］、δ 和σ 降低［53］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以降低睡眠剝奪模型大鼠β 波頻率［56］，增加δ 波［57］。因此，學(xué)者猜測針刺治療可能通過降低大腦皮層的興奮性從而起到鎮(zhèn)靜安神的作用。此外，功能性神經(jīng)成像技術(shù)加速了睡眠障礙的研究進(jìn)展，功能性磁共振成像（fMRI）幫助我們提高了對(duì)失眠的神經(jīng)回路的理解［58］。在fMRI 的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式下，失眠患者的紋狀體全腦功能連接、視覺和軀體感覺網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變，這些改變可能使失眠患者極易患上抑郁癥或焦慮癥［58］。在工作記憶任務(wù)狀態(tài)下，失眠患者的右下額葉皮層和右顳上極激活水平增加［59］。針刺治療后，睡眠剝奪患者的前扣帶回皮層、雙側(cè)腦島、左基底神經(jīng)節(jié)和丘腦被明顯激活［60］。通過以上技術(shù)可以更為客觀的認(rèn)識(shí)失眠的神經(jīng)機(jī)制，也許以上發(fā)現(xiàn)與針刺治療失眠的機(jī)制之間并不存在絕對(duì)的相關(guān)性，但仍能為針刺治療失眠的機(jī)制研究提供手段。

6 總結(jié)與展望

通過總結(jié)分析針刺治療失眠癥的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，針刺可能通過調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)、失眠相關(guān)激素、晝夜節(jié)律、睡眠結(jié)構(gòu)以及大腦功能等多方面功能而改善睡眠障礙。從表面上看，針刺治療失眠應(yīng)具有絕對(duì)優(yōu)勢，畢竟藥物治療靶點(diǎn)單一且具有副作用。然而，針刺治療失眠的有效性仍具有較大的爭議。針刺治療失眠的以上機(jī)制，是一次針刺時(shí)就可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)，還是運(yùn)用某一針法針刺某一經(jīng)某一穴只能啟動(dòng)其中的某一部分？目前的機(jī)制研究局限性較大，研究者僅研究自己關(guān)注的部分，卻忽視一種療法的整體作用，因此較難得出全面準(zhǔn)確的結(jié)果。

不難發(fā)現(xiàn)，關(guān)于針刺治療失眠癥的機(jī)制研究并未引起世界各國的廣泛關(guān)注，目前研究成果多來源于國內(nèi)，且存在的不足主要是以失眠患者為研究對(duì)象的RCT 較少，較難通過對(duì)動(dòng)物的研究來準(zhǔn)確解釋針刺治療人類失眠的機(jī)制。雖然我國運(yùn)用針刺治療失眠的歷史已有幾千年，但在機(jī)理研究方面仍存在極大的挑戰(zhàn)。由于多種針法、辨證選穴的個(gè)人傾向等原因所導(dǎo)致難以形成針刺治療失眠的統(tǒng)一而有效的治療方案。遺憾的是，該現(xiàn)象不僅僅體現(xiàn)于針刺治療失眠這一個(gè)疾病之中，這極大阻礙了針刺療法的外推性。醫(yī)學(xué)中百花齊放的態(tài)勢并不是反應(yīng)該領(lǐng)域欣欣向榮的征象，恰恰說明缺乏一個(gè)絕對(duì)的金標(biāo)準(zhǔn)。也就是說，缺少一個(gè)治療失眠絕對(duì)有效的針刺方案。

因此，開展高質(zhì)量RCT 來制定針刺治療失眠的國際標(biāo)準(zhǔn)是目前針灸發(fā)展的重中之重，運(yùn)用科學(xué)的方法闡釋針刺療法的科學(xué)性是新時(shí)代繼承和發(fā)展針灸學(xué)的必要條件。通過本文對(duì)針刺治療失眠癥機(jī)制的總結(jié)，期望為今后針刺療法治療失眠癥的機(jī)制研究提供參考。