蘇小鳳，李建華，韓繼明，劉 霖

阻塞性睡眠呼吸暫停（ostructive sleep apnea，OSA）是常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙性疾病，以睡眠過(guò)程中上氣道完全或部分阻塞和（或）呼吸中樞驅(qū)動(dòng)降低，導(dǎo)致呼吸暫停為特征的一組臨床綜合征［1］。OSA是除肥胖、年齡、遺傳、吸煙等因素之外的獨(dú)立致相關(guān)性高血壓（HTN）危險(xiǎn)因素，并且可以對(duì)HTN的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，其嚴(yán)重程度和血壓（BP）之間呈劑量－效應(yīng)關(guān)系，OSA與HTN并存會(huì)明顯增加患者發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［2］。美國(guó)國(guó)家HTN聯(lián)合委員會(huì)在發(fā)表的第7次報(bào)告（JNC-7）中已將OSA作為繼發(fā)性HTN的可識(shí)別病因［3］。隨后我國(guó)新疆HTN研究中心進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明，在所有繼發(fā)性HTN病因分析中，OSA居于首位，占62.6%（742/1 186）［4］。即便如此，OSA患者的HTN癥狀仍未引起國(guó)民高度重視［5］。且在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）、OSA與HTN患者管理共識(shí)中均沒(méi)有HTN藥物治療是否應(yīng)針對(duì)OSA而進(jìn)行修改的細(xì)化指導(dǎo)，致使其有效治療陷于難點(diǎn)［6-7］。

目前，我國(guó)頑固性或難治性HTN占HTN患者總數(shù)的30%～40%，全類別HTN治療率45.8%，但有效控制率僅16.8%，這可能與將OSA引發(fā)的HTN誤診為原發(fā)性HTN有關(guān)［3］。與未合并OSA的真正原發(fā)性HTN相比，OSA引起的HTN因其早期診治的易忽視性和建立以機(jī)制為主導(dǎo)治療的復(fù)雜性使其有效控制極為困難。因此，本研究根據(jù)OSA相關(guān)性HTN的各種可能生物學(xué)機(jī)制［包括交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）被激活、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、肥胖等］，對(duì)不同類型藥物（降壓藥、抗血小板藥以及調(diào)脂藥）治療的療效進(jìn)行總結(jié)，以期為藥物治療OSA相關(guān)性HTN的臨床實(shí)踐提供依據(jù)［8］。

1 概述及流行病學(xué)

OSA是臨床常見(jiàn)的一種潛在致死性綜合征，與HTN關(guān)系密切，二者多為共患疾?。?］。并發(fā)OSA會(huì)對(duì)24%的成年男性和9%成年女性的心身健康產(chǎn)生影響，且50%~60%的OSA患者合并有HTN［10-11］；相反，HTN患者中接近一半存在OSA，而在難治性HTN中，OSA占比高達(dá)82%［12-13］。2013年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)HTN專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組在發(fā)布的共識(shí)中，將與0SA相關(guān)聯(lián)的HTN命名為“OSA相關(guān)性HTN”，其以夜間及晨起B(yǎng)P升高，BP晝夜節(jié)律變化曲線呈現(xiàn)“非杓形”，甚至“反杓形”為標(biāo)志性特征，是HTN、冠心病、腦卒中等多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，易引發(fā)多系統(tǒng)器官功能損害［14-15］。因OSA相關(guān)性HTN與HTN病存在相似性，且OSA引發(fā)的HTN在早期多發(fā)生于夜間，白天BP檢測(cè)可能無(wú)明顯異常，致使此類HTN患者易被忽視而貽誤治療［16］。因此，臨床應(yīng)針對(duì)其及時(shí)、有效、全面的系統(tǒng)化治療給與高度重視。

2 病理生理機(jī)制

OSA嚴(yán)重程度與BP的異常波動(dòng)存在直接相關(guān)性，對(duì)患者的整體健康狀況構(gòu)成極大威脅，但確切的發(fā)病機(jī)制仍較為模糊。Johnson等［17］認(rèn)為其潛在病理生理機(jī)制主要涉及對(duì)低氧血癥的化學(xué)反射反應(yīng)，因OSA所致的慢性間歇性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）會(huì)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)夜間異?；钴S，致使RASS被激活從而引起B(yǎng)P的增高，且CIH誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮可引起血管收縮，同樣會(huì)引發(fā)HTN［18］。此外，OSA引起的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激可導(dǎo)致血管纖維化、細(xì)胞凋亡和交感神經(jīng)激活，進(jìn)而引起內(nèi)皮功能障礙和血管重塑，促發(fā)HTN的發(fā)生［19］。還有學(xué)者認(rèn)為，壓力反射敏感性受損后對(duì)缺氧的抑制作用顯著減低，缺氧加重后誘發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激，內(nèi)源性血管活性因子（如一氧化氮）的生物活性升高，血管內(nèi)皮功能受損，繼而影響患者的血壓，BP的急劇升高使上呼吸道肌肉松弛，加之睡眠期間循環(huán)容量超負(fù)荷并向上半身移位，加重咽部水腫，如此形成惡性循環(huán)［20］。

3 降壓藥物

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB） OSA相關(guān)性HTN的現(xiàn)有病理生理學(xué)機(jī)制表明，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAA）軸的HTN藥物可能是OSA相關(guān)性HTN患者藥物治療的最佳選擇。因OSA患者存在夜間的反復(fù)低氧，引起交感神經(jīng)活性的持續(xù)性增強(qiáng)，從而激活RAAS，誘發(fā)BP的升高［21］。我國(guó)專家共識(shí)推薦認(rèn)為，ACEI或ARB既可以通過(guò)抑制RAAS的激活效應(yīng)而明顯減低BP，也可降低呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea-hypopnea index，AHI），同時(shí)又能夠糾正BP晝夜的節(jié)律紊亂，該類藥物包括ACEI類的卡托普利、西拉普利和ARB類的氯沙坦、纈沙坦等［14］。Mayer等［22］在早期的一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)西拉普利能降低OSA患者的夜間BP和睡眠中的AHI，且研究認(rèn)為，AHI僅在非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM）間略有降低，而在快速眼動(dòng)睡眠期（REM）沒(méi)有變化。Serinel等［23］指出，培哚普利可有效降低OSA患者的睡眠期收縮壓（SBP）且更推薦晨間服用該藥物。但既往也有研究表明，對(duì)于OSA相關(guān)性HTN患者使用ACEI類藥物治療，未觀察到AHI的明顯變化，這提示已知類別的降壓藥物可能不會(huì)對(duì)OSA本身產(chǎn)生任何特定作用，并且ACEI類抑制劑引起的干咳可誘發(fā)上呼吸道發(fā)炎并惡化OSA本身［7，24］。一項(xiàng)前瞻性平行設(shè)計(jì)研究對(duì)比了單一氯沙坦組和氯沙坦配合每晚CPAP組的治療效果，結(jié)果顯示，氯沙坦顯著降低了兩組患者的SBP、舒張壓（DBP）和平均動(dòng)脈壓（MAP），而附加的CPAP治療對(duì)24 h BP值沒(méi)有顯著影響，提示纈沙坦的降壓效果可能優(yōu)于CPAP治療，但該研究認(rèn)為，氯沙坦降低OSA患者的BP降幅小于非OSA患者［25］。Ziegler等［26］研究表明，許多OSA患者在使用ARB類降壓藥后仍保持HTN狀態(tài)，推薦添加螺內(nèi)酯進(jìn)行聯(lián)合治療。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)比安氯地平和纈沙坦的治療效果后，發(fā)現(xiàn)兩組患者動(dòng)態(tài)BP監(jiān)測(cè)的各項(xiàng)結(jié)果均顯著降低；研究還顯示，OSA相關(guān)性HTN應(yīng)用纈沙坦治療的降壓效果相較于安氯地平更明顯，在改善患者AHI的同時(shí)，還能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。通常，氯沙坦的一般口服劑量為50 mg/d，且不良反應(yīng)較小，ACEI類降壓藥物易出現(xiàn)干咳等不良反應(yīng)的患者，可適時(shí)調(diào)整為ARB類。此外，上述研究中使用的氯沙坦口服劑量均為常規(guī)推薦的較小劑量，因此，針對(duì)OSA相關(guān)性HTN以抑制RASS為主的ARB類藥物療效還需大量的高質(zhì)量研究來(lái)證實(shí)。

3.2 鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑 CCB通過(guò)阻滯細(xì)胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌內(nèi)，減弱興奮收縮耦聯(lián)，從而降低阻力血管的縮血管反應(yīng)；同時(shí)減輕AⅡ和α受體的縮血管效應(yīng)，其針對(duì)OSA相關(guān)性HTN患者有一定的治療作用，但對(duì)REM的BP無(wú)明顯降低效果，因而其治療療效還需長(zhǎng)期觀察驗(yàn)證［27］。該藥物包括二氫吡啶類的氨氯地平、硝苯地平和非二氫吡啶類維拉帕米和地爾硫卓等。國(guó)外研究報(bào)道了CCB存在縮短睡眠時(shí)間的負(fù)面影響，而睡眠時(shí)間縮短可能對(duì)OSA和HTN患者造成額外的心血管負(fù)擔(dān)；研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CCB的患者較未用CCB的患者呈現(xiàn)出AHI升高趨勢(shì)［28］。Kraiczi等［29］的研究證實(shí)，氨氯地平未能改善OSA相關(guān)性HTN患者的睡眠呼吸障礙。目前，CCB對(duì)此類患者降壓治療的研究較少，未來(lái)需要更多大規(guī)模的循證研究來(lái)探討其利弊并進(jìn)行陽(yáng)性結(jié)果的分析驗(yàn)證。

利尿劑通過(guò)減少咽旁水腫和繼發(fā)性上呼吸道阻塞以改善OSA的嚴(yán)重程度，從而降低患者的BP［20］。Khurshid等［30］的研究結(jié)果顯示，利尿劑相對(duì)于其它降壓藥治療，可使OSA的嚴(yán)重程度降低更為明顯，但研究顯示的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義很小，這提示不僅僅需要關(guān)注統(tǒng)計(jì)學(xué)下的顯著性，更需要關(guān)注患者本身改善情況是否具有臨床意義。而Pratt-U等［31］發(fā)現(xiàn)在OSA患者中，因醛固酮釋放增加可導(dǎo)致更難以控制的HTN，血清醛固酮濃度（PAC）與OSA的嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性［32］。因OSA主要影響患者的SBP和MAP，故有研究者指出，醛固酮受體拮抗劑對(duì)于此類HTN患者的BP控制可能更好；并且OSA嚴(yán)重程度與RASS激活密切相關(guān)特別是與醛固酮水平的相關(guān)性［33-34］。另有學(xué)者證實(shí)，利尿劑中的醛固酮受體拮抗劑類（螺內(nèi)酯）能夠改善患者由于夜間缺氧而造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低BP的同時(shí)也改善患者的OSA癥狀并降低AHI［35］。此外，碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺（AZT）也可降低OSA合并HTN患者的夜間BP、改善血管僵硬、降低AHI，并可刺激通氣改善夜間缺氧癥狀以調(diào)節(jié)患者的睡眠質(zhì)量［36］。上述研究證實(shí)利尿劑類藥物可能最適合用于OSA相關(guān)性HTN的治療，但不同研究中的用藥劑量、評(píng)估時(shí)間、試驗(yàn)干預(yù)方案存在差異，所得結(jié)果的有效性是否可能存在偏倚有待進(jìn)一步探討。

3.3 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑可阻斷OSA患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性；且該類藥物已被證明可以控制OSA患者的夜間BP，但因其易引起支氣管收縮而增加呼吸道阻力，從而加重夜間缺氧，同時(shí)可能誘發(fā)并加重心動(dòng)過(guò)緩，甚至導(dǎo)致心臟停搏，故有抑制心臟傳導(dǎo)作用和減慢心率的β-受體阻滯劑應(yīng)慎用，常用代表藥物包括普萘洛爾、萘比洛爾、阿替洛爾等［14］。阿替洛爾降低夜間BP的效果優(yōu)于依那普利和氯沙坦，因其可通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性而對(duì)OSA患者的HTN起到輔助治療作用［29］。但也有研究認(rèn)為普萘洛爾可增加患者的呼吸暫停次數(shù)應(yīng)避免使用［8］。Heitmann等［37］對(duì)31例OSA相關(guān)性HTN患者進(jìn)行為期6周的萘比洛爾與纈沙坦對(duì)照治療，雖其研究結(jié)果顯示，萘比洛爾對(duì)降低BP的作用更為顯著，且可能有利于夜間心動(dòng)過(guò)速的治療，但該研究受納入樣本量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

4 抗血小板藥

OSA相關(guān)性HTN患者常伴有血液黏稠度的增高，南會(huì)蘭［38］對(duì)其可能機(jī)制進(jìn)行解釋，認(rèn)為OSA模式CIH會(huì)誘發(fā)血小板活化、高凝狀態(tài)，并繼發(fā)血栓形成。因此，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)推薦，針對(duì)此類患者應(yīng)考慮適時(shí)給予抗血小板藥物治療，尤其是中-重度OSA患者，臨床常用藥物主要是阿司匹林和波立維。對(duì)于合并HTN的OSA患者，抗血小板藥物可顯著降低心腦血管疾病相關(guān)的致死率和致殘率，有益于患者預(yù)后［33］。而阿司匹林可以抑制OSA患者血小板功能，并可用于OSA患者的心腦血管缺血性疾病的預(yù)防，但OSA合并不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）的患者易出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗，故伴有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的0SA患者進(jìn)行該類藥物治療應(yīng)格外注意其合并癥［24，39］。

5 調(diào)脂藥

HTN伴血脂異常的患者，應(yīng)予以積極的降壓治療同時(shí)配合適度降脂治療［40］。研究表明，合并HTN的OSA患者血脂水平增高，這可能與睡眠呼吸紊亂導(dǎo)致的CIH有關(guān)［41］。在中歐地區(qū)，肥胖被視為高脂血癥的重要危險(xiǎn)因素，肥胖可減少患者的肺活量，使咽部脂肪沉積，上呼吸道內(nèi)徑縮窄，氣道結(jié)構(gòu)改變后會(huì)增加氣道塌陷可能［42］。我國(guó)已將肥胖列為OSA的首要危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)研究表明，BMI為OSA的最強(qiáng)的危險(xiǎn)因子，隨著B(niǎo)MI增加，OSA的患病率將顯著提高，而每損失1%的體重，AHI降低約3%［43］。Gunduz等［44］分析了歐洲睡眠呼吸暫停數(shù)據(jù)庫(kù)中OSA患者的高脂血癥患病率，結(jié)果顯示，與非OSA患者相比，OSA患者的高脂血癥患病率增加11%。因血脂含有多種成分，降低三酰甘油的貝特類和降低膽固醇的他汀類是目前臨床中針對(duì)OSA相關(guān)性HTN患者調(diào)脂治療的最常用藥物。國(guó)內(nèi)有學(xué)者指出阿托伐他汀抑制血小板活化、改善血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用可抑制炎癥因子的活性及氧化應(yīng)激［38］。因此，基于OSA相關(guān)性HTN的可能機(jī)制推測(cè)，他汀類類藥物在調(diào)節(jié)OSA患者血脂的同時(shí)，對(duì)于OSA本身可能也存在一定作用，但該研究是以動(dòng)物模型為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。而推及以O(shè)SA患者人群為樣本對(duì)象的研究表明，他汀類藥物聯(lián)合經(jīng)皮下電刺激技術(shù)可明顯改善肥胖型OSA患者的睡眠結(jié)構(gòu)，糾正脂代謝紊亂，并有效減輕其氧化應(yīng)激水平，而單一的他汀類藥物對(duì)照組效果甚微［45］。結(jié)合以上研究，調(diào)脂藥治療OSA相關(guān)性HTN作用機(jī)制較為復(fù)雜，是今后研究中值得持續(xù)更進(jìn)的探討方向。

綜上所述，OSA相關(guān)性HTN嚴(yán)重程度的改善可能與BP（尤其是夜間BP）、血液黏稠度及血脂的降低存在相關(guān)性，但也可能與藥物本身的直接作用有關(guān)。完善藥物治療對(duì)OSA相關(guān)性HTN嚴(yán)重程度影響的系統(tǒng)性研究短板，以便更好的在這組高危患者中確定控制BP和（或）調(diào)節(jié)AHI的首選藥物；同時(shí)，根據(jù)引起和維持OSA相關(guān)性HTN的病理生理機(jī)制來(lái)選擇OSA患者HTN治療的最佳藥物，除此之外，建議今后同步推進(jìn)將藥物治療與非要藥物治療（CPAP、手術(shù)等）相聯(lián)合的干預(yù)試驗(yàn)研究，為我國(guó)0SA相關(guān)性HTN患者的臨床治療開(kāi)展提供更多的循證依據(jù)。