賀忠寧 , 張培彤

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

腫瘤相關(guān)性抑郁是指腫瘤在診斷和治療的期間伴發(fā)的情感障礙，多由于身體的變化，治療的局限性以及治療對生活的不確定性，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的情緒低落、興趣減退、悲觀傷感、自罪觀念等抑郁的狀態(tài)[1,2]。其發(fā)生與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能失調(diào)、免疫激活、氧化應(yīng)激、消化應(yīng)激等有關(guān)[3]，具有難治愈、易反復(fù)發(fā)作、多因素致病等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[4]腫瘤相關(guān)性抑郁的出現(xiàn)可能加速腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)血管新生，對機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生一定的抑制作用，增加疼痛敏感性，嚴(yán)重影響了腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。目前，針對該病的治療多采用抗抑郁藥干預(yù)，該法雖取得一定的成效，但長期服用會增加新發(fā)心腦血管疾病、糖尿病、乳腺癌等疾病的患病率[5]。因此，安全、有效的替代治療顯得尤為重要。循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明[6]，中醫(yī)藥因其臨床治法的靈活性，在治療腫瘤相關(guān)性抑郁上具有明顯的優(yōu)勢。

1 中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識

腫瘤相關(guān)性抑郁在中醫(yī)學(xué)界尚無與其相對應(yīng)的病名，中醫(yī)將其歸于“郁證”范疇[1]。其形成責(zé)之于七情內(nèi)傷，氣機(jī)不暢，但亦與腫瘤瘤體本身導(dǎo)致的氣滯、痰凝、血瘀、毒聚等病理產(chǎn)物日久不化息息相關(guān)；氣機(jī)不暢、肝郁氣滯是本證最重要的病機(jī)，腫瘤患者憂思日久則傷脾，思致氣結(jié)，則生痰，致痰氣互結(jié)；脾為后天之本，思慮過度，勞倦傷脾，或肝氣郁滯，橫逆犯脾均可導(dǎo)致肝郁脾虛；積聚日久、放化療外邪損傷最終導(dǎo)致脾氣虛弱、脾失健運(yùn)，終致心脾兩虛；心膽素虛，遇憂思傷悲，易損傷心氣心陰，致心神失養(yǎng)；脾虛日久，影響氣血生成，腎精不足則精不生髓，腦失所養(yǎng)；肝氣郁滯，肺氣失宣，影響脾氣升清，水谷精微不能上行，故清竅失養(yǎng)，腦不主神。由此可見，腫瘤相關(guān)性抑郁與肝、脾兩臟關(guān)系密切，最終也可累及五臟。臨床上可參考郁證[7]將腫瘤相關(guān)性抑郁從病機(jī)傳變角度分為初、中、末3期。初期病位責(zé)之于肝，病機(jī)多為肝失疏泄，郁滯尚淺，多屬實(shí)證；中期病涉脾胃肝膽，證多虛實(shí)夾雜，此期氣滯較重、且伴隨痰濕、痰火、瘀血等病理產(chǎn)物內(nèi)蘊(yùn)；末期病涉五臟，病性多虛。

2 臨床分期而論治

2.1 初期

本證初期病機(jī)多為氣機(jī)郁滯，肝為主要病位，病性屬實(shí)。肝主疏泄，調(diào)節(jié)臟腑氣機(jī)，調(diào)暢一身情志，疏泄功能正常，則陽氣升而氣機(jī)順，臟腑經(jīng)脈百骸之氣有序運(yùn)行，氣血津液運(yùn)行流暢，五志和而情志舒。若受憂思、惱怒等情志刺激，可致肝功能失調(diào)，氣機(jī)不暢、疏泄不及出現(xiàn)胸脅滿悶，時(shí)善太息，悶悶不悅，悲觀欲哭等肝氣郁結(jié)、氣機(jī)不調(diào)等的病變；若疏泄太過，肝氣上逆，氣郁化火則多見煩躁易憤，面紅目赤，大便干結(jié)，小便黃熱等火郁癥狀。肝喜條達(dá)而惡抑郁，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》中“木郁達(dá)之”的原則，治宜順其條達(dá)之性，開其郁結(jié)之氣。明·趙獻(xiàn)可遵從《內(nèi)經(jīng)》散之、斂之、緩之的治法，用逍遙散治療木郁，方中柴胡疏肝解郁，當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，少用生姜、薄荷，發(fā)散郁結(jié)之氣，透肝經(jīng)之熱，諸藥配伍，疏肝養(yǎng)血并施，“以一法代五法”，使肝郁得疏而諸證自解?，F(xiàn)代學(xué)者[8-10]在逍遙散的基礎(chǔ)上進(jìn)行加味治療，不僅能有效緩解腫瘤患者的抑郁情緒，改善患者焦慮/軀體化，更能促進(jìn)CD4+、CD8+、NK細(xì)胞等免疫因子的表達(dá)，從而積極調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，改善患者生活的質(zhì)量，且與西藥相比安全有效。2015年腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識[11]提出針對肝郁引起的腫瘤相關(guān)性抑郁可采用柴胡疏肝散加減進(jìn)行治療，方中柴胡疏散肝氣以解郁，香附調(diào)理氣機(jī)以疏肝，川芎活血行氣，陳皮、枳殼理氣除滯，芍藥、甘草養(yǎng)血而柔肝，諸藥相合，起到疏肝行氣的作用。方璐[12]采用柴胡疏肝散加減治療原發(fā)性肝癌相關(guān)抑郁狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)該方能有效改善患者疼痛、疲乏、氣短、失眠等癥狀，且具有較高的安全性。研究發(fā)現(xiàn)[13]其治療郁證的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT)、細(xì)胞因子(BDNF、絡(luò)氨酸激酶受體B)、神經(jīng)細(xì)胞損傷信號的通路(JAK/SATA)、神經(jīng)內(nèi)分泌軸等有關(guān)。另有吳永勝等[14]采用具備疏肝解郁效果的金絲桃、刺五加兩味藥組成的合劑疏肝解郁膠囊，來改善胃癌患者并發(fā)的抑郁癥狀，發(fā)現(xiàn)治療組在總有效率及抑郁評分方面都優(yōu)于對照的姑息治療。

2.2 中期

本病中期多以氣機(jī)不暢為主，病位主要在中焦脾胃，病性多虛實(shí)摻雜。脾胃調(diào)節(jié)五臟氣機(jī)升降，脾主升清，胃主降濁，過度憂思、焦慮、緊張等可導(dǎo)致脾氣郁結(jié)，久則傷正，或肝氣郁結(jié)，橫逆犯脾，致使脾胃調(diào)節(jié)功能失常、脾不升清、胃不降濁，升降紊亂。若脾運(yùn)失職，水濕不化，停于體內(nèi)則成濕郁；“氣有余便是火”，火煉液灼津則為痰，則成痰郁；有形實(shí)邪留于體內(nèi)，致使肝膽氣機(jī)失暢，痰濕、瘀血等內(nèi)阻而致情志異常。若脾久失運(yùn)化則氣血生化功能失常，致心脾兩虛，而呈虛實(shí)夾雜之候，宜通腑導(dǎo)下、化痰祛濕、行氣活血，兼以健脾養(yǎng)心、補(bǔ)益氣血為治。

楊玉興等[15]認(rèn)為“痰”既是郁證的常見病因及病理因素，亦為積聚形成的主要病理產(chǎn)物和關(guān)鍵的病因病機(jī)，在治療腫瘤相關(guān)性抑郁時(shí)方選消痰解郁方(白龍解郁顆粒)，方中半夏、南星燥濕化痰、消痞散結(jié)，陳皮理氣燥濕，白術(shù)、茯苓健脾滲濕，柴胡、白芍、當(dāng)歸安和心神，全方藥物相輔為用可消痰散結(jié)、解郁除煩，改善消化系統(tǒng)腫瘤并發(fā)抑郁的臨床癥狀，恢復(fù)機(jī)體自身免疫的功能。而其治療腫瘤相關(guān)性抑郁的機(jī)制與調(diào)節(jié)患者海馬細(xì)胞炎癥因子IL-6、IL-8有關(guān)[16]。車勇等[17]認(rèn)為“痰”在腫瘤相關(guān)性抑郁中處于重要地位，治療上多選擇化痰導(dǎo)解湯，結(jié)果顯示其療效明顯勝于氟西汀。此外，血府逐瘀湯也被中醫(yī)專家推薦為治療土郁實(shí)證的經(jīng)方[11]。安慧娟等[18]將60 例晚期腫瘤相關(guān)抑郁患者隨機(jī)分為2組，對照組予氟西汀膠囊，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用血府逐瘀湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療可顯著提高臨床治愈率，且不良反應(yīng)較對照組更少。李孝君等[19]遵循《素問·評熱病論》“邪之所湊，其氣必虛”的理念，臨床多用歸脾湯治療本病，該方為治療心脾兩虛抑郁及腫瘤的經(jīng)典方[20,21]，方中黨參益氣以攝血，黃芪益氣健脾，當(dāng)歸補(bǔ)血和血，龍眼肉補(bǔ)益心脾，木香健脾溫中，佛手和胃理氣，甘草調(diào)和諸藥，達(dá)到益氣健脾，養(yǎng)血安神的功效，可有效下調(diào)抑郁相關(guān)細(xì)胞因子IGF-1、TNF-α水平，改善抑郁的癥狀。

2.3 末期

腫瘤患者病程后期多病涉五臟六腑，致使臟腑氣血陰陽虧虛，五臟失其所主，故情志失司。心氣血虧虛，心神失養(yǎng)，最終情志功能失常而致郁；脾胃虧虛，無力運(yùn)化則水液代謝不暢，痰飲內(nèi)生，上蒙清竅而致情志異常。《素問·至真要大論》云：“諸氣膹郁，皆屬于肺”。肺氣失宣，影響脾氣升清，水谷精微不能供養(yǎng)于腦，故清竅失養(yǎng)，腦不主神而發(fā)為郁。腎為先天之本，藏精，主骨生髓充腦，腎精不足則精不生髓，腦失所養(yǎng)，髓?？仗撟罱K致郁。在治療上宜補(bǔ)益心肺、益氣調(diào)中、滋養(yǎng)肝腎、益精充髓。

劉亞琪[22]認(rèn)為腫瘤相關(guān)性抑郁與中醫(yī)百合病大致相當(dāng)，多因心肺受損，失其所養(yǎng)，氣陰兩虛，加之陰血虧于下，水火不濟(jì)，虛火上擾心神，神魄失守所致。在治療時(shí)，依據(jù)百合病方證，可選擇百合地黃湯、百合知母湯、百合雞子黃湯、百合逍遙散、百合寧神湯等?！侗静菥V目》記載百合具有補(bǔ)益心肺、固腎、補(bǔ)腦、清心、安神、調(diào)理脾胃、益氣調(diào)中等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，百合具有抗腫瘤、抗抑郁、抗炎、抗氧化等作用[23,24]。因此采用以百合為臣藥的類方治療不僅能改善腫瘤患者抑郁、焦慮的癥狀，更能調(diào)養(yǎng)體質(zhì)，預(yù)防復(fù)發(fā)。廖文宇等[25]認(rèn)為腫瘤患者因癌毒侵襲日久，臟腑多精氣虛，腎髓不充，又因肝為腎之子，肝腎同源，故治療時(shí)應(yīng)肝腎同調(diào)，遣方以六味地黃丸聯(lián)合加味逍遙散。孫學(xué)然等[26]對乳腺癌晚期患者采取調(diào)肝補(bǔ)腎的治療方法，該法以大補(bǔ)元?dú)獾狞S芪為君藥，以補(bǔ)益肝腎的靈芝草為臣藥，隨證加味，有效改善乳腺癌晚期患者的抑郁癥狀，改善了患者免疫功能，從而延緩疾病發(fā)展。因心藏神，為君主之官，五臟六腑之大主，總統(tǒng)魂魄，因此具有益氣寧心安神功效的中醫(yī)情志病的代表方開心散亦被用于腫瘤相關(guān)性抑郁的治療，方中遠(yuǎn)志安神益智，人參大補(bǔ)元?dú)?，茯苓健脾扶中，菖蒲芳香開竅，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，減輕氧化應(yīng)激，提高機(jī)體先天性免疫能力，為腫瘤相關(guān)性抑郁患者行之有效的治療方法[27,28]。

綜上所述，腫瘤患者多因臟腑功能衰退，五臟失其所主，致使情志失司，根據(jù)其影響的臟腑及損耗氣血陰陽的不同，從病機(jī)傳變角度形成了五臟的不同病變；其中肝郁、脾虛是病機(jī)傳變過程中的關(guān)鍵樞紐；痰、濕、瘀交織為病變的重要環(huán)節(jié)；心神受擾、腦失所養(yǎng)、魂不守舍為最終結(jié)局。另因五臟主五神，五臟之生克乘侮調(diào)節(jié)情志，因此在治療不同分期的郁證時(shí)應(yīng)兼顧他臟，辯證施治，如 “見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，在治療郁證初期時(shí)，在從肝論治的同時(shí)應(yīng)兼顧脾。

盡管目前對腫瘤相關(guān)抑郁的病因病機(jī)、辨證分型、臨床治療等方面的認(rèn)知與治療初見成效，但腫瘤相關(guān)性抑郁的病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，且證型較多，難以統(tǒng)一；有關(guān)中醫(yī)中藥治療腫瘤相關(guān)性抑郁系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究相對薄弱，導(dǎo)致其對臨床治療的指導(dǎo)作用沒有能夠發(fā)揮；且腫瘤相關(guān)性抑郁缺乏規(guī)范化的治療。針對以上問題，未來臨床應(yīng)制定統(tǒng)一的診斷與治療標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)本病的病因病機(jī)研究；并嚴(yán)格遵照循證醫(yī)學(xué)方法開展系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究，同時(shí)運(yùn)用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)方法開展中藥藥理學(xué)研究；在綜合治療中發(fā)揮中醫(yī)特色，以期取得最佳的治療效果，為中醫(yī)藥防治腫瘤相關(guān)性抑郁奠定基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

賀忠寧：負(fù)責(zé)論文撰寫；張培彤：負(fù)責(zé)論文修改。