謝 文，黃青松

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

支氣管擴張癥是由感染、免疫、遺傳等各種原因引起，以存在永久性的支氣管擴張、咳嗽咳痰、反復(fù)呼吸道感染為特征的臨床綜合征。其持續(xù)性進展可嚴重損害患者的肺功能，造成極重的家庭和社會負擔(dān)。支氣管擴張癥患病率與年齡呈正相關(guān)[1]，歐洲協(xié)會提示世界支氣管擴張癥的患病率在過去10年中增加近40%[2]。隨著老齡化社會的到來，中國支氣管擴張癥患病率亦隨之升高，國內(nèi)研究[3]顯示40歲以上居民中支氣管擴張癥患病率為1.2%。

惡性循環(huán)假說[4]描述了支氣管擴張癥發(fā)病過程，強調(diào)了感染、炎癥、酶的作用是支氣管擴張癥形成的3個重要環(huán)節(jié)。細菌感染、細菌定植、炎癥、免疫紊亂、蛋白分解活動等導(dǎo)致氣管損傷和重塑，最終促使了支氣管擴張癥的發(fā)生和進展[2]。其中氣道炎癥是核心[4]，而支氣管擴張癥患者氣道炎癥以中性粒細胞炎癥為主，中性粒細胞通過生成細胞因子和趨化因子，吞噬作用，以及抗微生物肽和蛋白酶的釋放等多種機制，在機體的炎癥和免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[5]。西醫(yī)治療多通過抗生素、支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素等進行對癥干預(yù),但易出現(xiàn)細菌多重耐藥問題及藥物不良反應(yīng)，且只有部分患者從中獲得收益，而無真正針對性藥物[2，6]。

支氣管擴張癥的中醫(yī)病名為“肺絡(luò)張”，屬“咯血”“肺癰”“咳嗽”等范疇，病機復(fù)雜，以實證為主，其中痰熱壅肺證和肝火犯肺證最常見[7]?，F(xiàn)有的國內(nèi)外研究均提示中醫(yī)辨證治療支氣管擴張癥的療效顯著，且無明顯的副作用[8-9]，且有研究提示中藥可縮短可逆性支氣管擴張逆轉(zhuǎn)的時間[10]。目前諸多動物實驗和臨床研究顯示，分子生物學(xué)技術(shù)可從極細微的分子層面來詮釋中醫(yī)藥干預(yù)支氣管擴張癥的機制。目前中醫(yī)藥治療支氣管擴張癥的機制研究主要集中在炎癥，尤其在中性粒細胞炎癥方面?，F(xiàn)將中醫(yī)藥防治支氣管擴張癥的相關(guān)藥理機制研究進展綜述如下。

1 抗菌、抗病毒

感染是支氣管擴張癥發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，反復(fù)抗感染易產(chǎn)生耐藥。條件致病菌的定植，可導(dǎo)致病情出現(xiàn)反復(fù)，即便處于穩(wěn)定期，仍會引起顯著的氣道炎癥。慢性細菌感染是許多支氣管擴張癥患者的特征，臨床最常見的定植菌是銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌，抑制慢性細菌定植，尤其是銅綠假單胞菌，對于控制患者急性加重，改善患者生活質(zhì)量尤為重要[2,11]。

研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥，尤其是清熱中藥，對多重耐藥銅綠假單胞菌具有較強抗菌作用[11，16]。研究提示，除甘草外，支氣管擴張癥患者最常用中藥是黃芩[12]，其主要活性成分黃酮類化合物(黃芩苷、黃芩素等)對多種細菌具有抑制作用，同時也能抑制真菌和螺旋體等[13]。有動物研究[14-15]表明黃芩苷、黃芩素能通過降低銅綠假單胞菌的黏附能力，干擾銅綠假單胞菌QS系統(tǒng)，抑制或破壞其生物膜生成來發(fā)揮抗菌作用。黃芩苷/黃芩素可顯著降低MRSA對苯唑西林的MIC值，抑制MRSA菌株X265在苯唑西林中的生長，其機制可能與抑制MRSA產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白有關(guān)[16]。千金葦莖湯是治療肺癰的名方，治療支氣管擴張癥臨床療效顯著。李家婭等[17]通過體外實驗證明加味千金葦莖湯對銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等多種呼吸道常見致病菌有100%敏感度。支擴方（千金葦莖湯加味）沖洗支氣管擴張癥模型大鼠支氣管壁能降低氣道銅綠假單胞菌含量及血清促炎性細胞因子水平，進而減輕呼吸道炎性程度，減輕支氣管擴張，恢復(fù)部分組織結(jié)構(gòu)[18]。朱振剛等[19]研究表明痰熱清注射液灌洗支氣管擴張癥患者支氣管后，中醫(yī)證候、痰液細菌培養(yǎng)陽性率均改善，認為與痰熱清注射液對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等的直接抑制作用相關(guān)。中藥有效成分具有直接殺滅細菌的作用，如魚腥草的有效成分新魚腥草素鈉能殺滅肺炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等多種細菌，具有廣泛的抗菌抗炎作用，能協(xié)同抗生素顯著改善支氣管擴張癥患者的臨床癥狀，以及炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)[20]。

2 調(diào)節(jié)炎癥因子

2.1 降低促炎因子 支氣管擴張癥患者可出現(xiàn)大量炎癥細胞浸潤氣道,釋放IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IL-1β、LTB4等多種促炎性細胞因子，激活炎癥細胞，導(dǎo)致氣管黏膜上皮細胞受損，刺激氣道擴張破壞，水腫變厚，病情持續(xù)進展[21-22]。IL-6、IL-1β及TNF-α等也進一步趨化激活中性粒細胞，加重支氣管及肺通氣功能損傷[23]。

研究[7]表明中醫(yī)藥可有效改善支氣管擴張癥患者臨床癥狀和肺功能，降低CRP、白細胞計數(shù)等炎癥指標(biāo)，降低促炎性細胞因子的水平。張邦禹等[24]發(fā)現(xiàn)支擴養(yǎng)陰顆?？赏ㄟ^降低支氣管擴張癥模型大鼠肺組織中TNF-α、IL-1β水平，減少肺組織膠原蛋白含量，減輕其膠原纖維面積，治療支氣管擴張癥。支擴方?jīng)_洗SD大鼠氣道能降低氣道組織勻漿IL-8、TNF-α的含量，改善大鼠氣道炎癥及擴張程度[17]。有研究[25-29]表明中醫(yī)藥治療支氣管擴張癥急性加重期不同證型患者后，患者血清TNF-α、IL-8、IL-6、IL-4、IL-1β水平明顯降低（P＜0.05）。艾健等[30]研究發(fā)現(xiàn)埋線聯(lián)合健脾祛濕化瘀膏組治療支氣管擴張癥緩解期患者的療效明顯優(yōu)于沙美特羅替卡松配合紅霉素組（P＜0.05）。治療機制與降低血清IL-13、IL-10、IL-4水平相關(guān)。故中醫(yī)藥可以抑制機體的促炎性細胞因子水平，進一步抑制炎癥細胞的聚集和活化，減輕氣道炎癥和組織損傷。

2.2 抑制趨化因子 炎癥細胞游出后聚集于損傷部位，是炎癥的一個重要特征，具體過程表現(xiàn)為細胞向著化學(xué)刺激物即趨化因子所在部位作定向轉(zhuǎn)移。趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-2（MIP-2），由巨噬細胞等多種細胞產(chǎn)生，廣泛參與各種炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答,尤其長于趨化聚集中性粒細胞，從而導(dǎo)致氣道炎癥和組織破壞[5]。桂坤等[31]研究表明清解補肺湯可顯著改善支氣管擴張癥患者臨床癥狀，降低患者血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中MIP-2含量。中醫(yī)藥可通過協(xié)同抗生素抑制MIP-2的表達來發(fā)揮作用。

3 抑制氣道基質(zhì)破壞

3.1 降低彈性蛋白酶（NE）、組織蛋白酶G表達 中性粒細胞在脫顆粒過程中可分泌大量蛋白酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等[5]。彈性蛋白酶、組織蛋白酶G均是絲氨酸蛋白酶，具有廣泛且非特異性的蛋白水解活性，是局部炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，可通過調(diào)節(jié)細胞因子，促使促炎性細胞因子釋放和活化，通過趨化因子控制炎癥細胞信號，激活特定的細胞表面受體等參與氣道炎癥過程，同時破壞氣管上皮細胞及纖毛，造成氣道外基質(zhì)、基底膜溶解[32]。其中彈性蛋白酶與支氣管擴張癥的嚴重程度，感染和急性發(fā)作風(fēng)險等有著密切聯(lián)系[33]。

清金抗擴飲能顯著降低支氣管擴張癥模型大鼠的血清NE水平，減輕肺組織的炎癥及擴張[34]；中藥復(fù)方制劑支擴寧合劑[35]能降低支氣管擴張癥模型大鼠氣道沖洗液NE含量，減少氣道中NE釋放，從而抑制氣道中蛋白的溶解。臨床研究[28]提示清金化痰湯能顯著降低支氣管擴張癥急性加重期患者血清NE、組織蛋白酶G水平，且臨床療效顯著優(yōu)于左氧氟沙星組（P<0.01）。朱振剛等[36]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)氣道灌洗痰熱清注射液可能通過降低治療支氣管擴張癥患者氣道內(nèi)NE水平來提高臨床總有效率。中醫(yī)特色治療自血療法可明顯改善支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者病情，可能與降低誘導(dǎo)痰NE含量相關(guān)[37]。故中醫(yī)藥治療可通過抑制血清、呼吸道、痰液等的蛋白酶的表達，抑制感染遷移、支氣管炎癥及氣道基質(zhì)破壞活動而發(fā)揮治療支氣管擴張癥的作用。

3.2 調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）主要由中性粒細胞產(chǎn)生，可以裂解細胞外基質(zhì)，參與氣道炎癥反應(yīng)，與基質(zhì)的破壞呈正相關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）是MMP-9的天然抑制劑，常與催化MMP-9的鋅離子等結(jié)合導(dǎo)致MMP-9的催化活化難以完成，兩者常處于動態(tài)平衡中，而當(dāng)兩者失衡時則可出現(xiàn)不可逆的氣道破壞，引起支氣管擴張癥[38]。

湯軍等[34]運用中藥清金抗擴飲干預(yù)支氣管擴張癥模型大鼠，可通過降低肺組織MMP-9水平，升高TIMP-1水平，促進蛋白的生成，減少肺組織擴張，緩解肺組織重構(gòu)程度。臨床研究[31，39-41]發(fā)現(xiàn)中藥可改善支氣管擴張癥急性加重期患者肺功能，提高臨床總有效率，其機制可能與降低患者MMP-9含量，升高TIMP-1含量有關(guān)。中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1的平衡，保持支氣管擴張癥患者氣管基質(zhì)的完整性，從而抑制支氣管擴張癥的發(fā)生或進展。

4 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

研究表明，氧化應(yīng)激是支氣管擴張癥發(fā)病機制的重要因素。中性粒細胞脫顆粒等原因產(chǎn)生的自由基（ROS）具有強氧化性，與人體脂質(zhì)等發(fā)生過氧化后，可在體內(nèi)攻擊和破壞生物大分子，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞機體的氧化和抗氧化的平衡，從而造成生物膜系統(tǒng)和生物結(jié)構(gòu)的不可逆損傷。酶類抗氧化系統(tǒng)中的超氧化物歧化酶（SOD）可清除氧自由基，減少脂質(zhì)的過氧化,產(chǎn)生丙二醛（MDA）。SOD和MDA的含量間接體現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化的嚴重程度[42]。萬銘[43]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)中藥能通過升高支氣管擴張癥模型SD大鼠SOD活力，降低MDA含量，調(diào)控大鼠氧自由基，抑制過氧化反應(yīng)，保護支氣管上皮細胞。孫錦賢等[44]研究表明用桔芩湯干預(yù)支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者，能明顯改善患者臨床總有效率、肺功能，可能與降低血清MDA水平，升高血清SOD水平相關(guān)。

5 調(diào)節(jié)機體免疫功能

5.1 抗免疫缺陷 免疫缺陷可導(dǎo)致支氣管擴張癥的發(fā)生，免疫缺陷亦是支氣管擴張癥患者反復(fù)和持續(xù)的感染重要原因，其常見特征是IgG、IgA或IgM顯著降低[2]。萬毅鋼等[45]以中藥復(fù)方治療支氣管擴張癥患者，結(jié)果表明患者IgA明顯改善,認為中藥復(fù)方可能通過調(diào)整IgA，進而促使巨噬細胞和中性粒細胞吞噬細菌以達到治療目的。

5.2 調(diào)節(jié)Th1/Th2比例平衡 免疫調(diào)節(jié)異常是支氣管擴張癥發(fā)生的因素之一[3]，Th1/Th2為免疫調(diào)節(jié)中代表性指標(biāo)，由同一Th前體細胞群分化而來。Th1細胞主要產(chǎn)生IFN-γ、TGF-β、IL-2等因子參與細胞免疫，通過誘發(fā)巨噬細胞等活化而增強免疫應(yīng)答的能力；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等因子調(diào)節(jié)體液免疫，主要促進肥大細胞及巨噬細胞生長、分化和免疫球蛋白的生成，負性調(diào)節(jié)微生物的感染[2,46]，其比例失衡在氣道炎癥、重塑中起重要作用。研究提示Th2亢進，或Th1向Th2偏移，容易導(dǎo)致氣道慢性炎癥及慢性纖維增生性疾病[47]。鄧飛[48]研究表明清金化痰湯加味治療支氣管擴張癥患者的有效率顯著高于纖維支氣管鏡肺泡灌洗對照組（P＜0.05），能顯著降低患者血清IL-4、IL-5、IL-23、TNF-α、TGF-β、IFN-γ水平，升高血清IL-2水平。清金化痰湯可能通過調(diào)節(jié)Th1/Th2比例平衡，增強抗感染，減輕炎癥反應(yīng)，提高療效。

5.3 調(diào)節(jié)Th17與Treg的免疫平衡Th17細胞分泌的IL-17可放大炎癥反應(yīng)，Treg細胞能有效阻止過度的免疫應(yīng)答，Th17與Treg作用相互拮抗，保證免疫狀態(tài)的平衡，對機體免疫調(diào)節(jié)尤為重要[49]。湯洋等[20]研究發(fā)現(xiàn)新魚腥草素鈉靜脈滴注能促進支氣管擴張癥急性感染患者的病情好轉(zhuǎn)，縮短治療時間，流式細胞術(shù)檢測出的Th17頻率和Th17/Treg比值降低,Treg頻率升高。故其機制可能與調(diào)整T淋巴細胞亞群的Th17與Treg的免疫平衡相關(guān)。

6 總 結(jié)

中醫(yī)藥治療支氣管擴張癥的多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的研究不足，在支氣管擴張癥的內(nèi)生型、遺傳學(xué)、疾病異質(zhì)性、氣道微生物群等方面缺乏相關(guān)研究。目前中藥治療支氣管擴張癥機制的探討較少，研究樣本量偏小，可信度較低，推廣應(yīng)用價值受限，多為整體水平中藥作用機制的研究，缺乏更為精確的藥理學(xué)機制的研究，如中藥的成分多樣與生物多靶點的結(jié)合問題，中藥多組分協(xié)同作用等，也沒有從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的角度進行研究的成果。且中醫(yī)中藥的作用優(yōu)勢在于辨證論治，目前實驗采用的動物模型單一，難以突出中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

近年來，支氣管擴張癥的治療研究集中在抗感染和抗炎目標(biāo)上，但這種改變正在隨著大型隨機試驗而改變，其重心正在轉(zhuǎn)移到如何減少黏液分泌方面[50]。LAENNEC[51]曾寫道:“我們擁有的將支氣管恢復(fù)至自然大小的唯一手段就是減少黏膜的分泌”。西醫(yī)治療上無論是黏液溶解劑還是黏液調(diào)節(jié)劑均不能減少氣道黏液的分泌，難以有杜絕“生痰之源”的作用，無法從根本上解決問題。而化痰是中醫(yī)藥治療的特色和優(yōu)勢，在治療支氣管擴張癥，特別是支氣管擴張癥穩(wěn)定期具有極大的優(yōu)勢，因此借鑒現(xiàn)代分子基因等技術(shù)，深入地探討中醫(yī)的理法方藥和藥理機制之間的聯(lián)系將在未來支氣管擴張癥患者治療上獲得更多的成果。