尹園緣，詹 敏，賓東華

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種發(fā)生于腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，其病變主要累及結(jié)腸、直腸黏膜及黏膜下層，腹瀉、腹痛、黏液膿血便等是其主要臨床表現(xiàn)[1]。目前，UC的病因尚不明確，其發(fā)病與免疫紊亂、環(huán)境因素、遺傳背景、精神因素等有關(guān)，其中，免疫紊亂是發(fā)病的關(guān)鍵[2]。西醫(yī)治療UC的主要藥物為水楊酸類、腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、生物制劑、抗生素等藥物，療效明顯，起效快，但其副作用較大，復(fù)發(fā)率較高[3]。中醫(yī)學(xué)多采用口服中藥、中成藥和中藥保留灌腸等方法對(duì)UC進(jìn)行治療，認(rèn)為UC的病位多在大腸、脾，以脾虛濕盛證多見(jiàn)，選用參苓白術(shù)散進(jìn)行辨證加減，效果較好，副作用小[4]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的療效優(yōu)于美沙拉嗪制劑單用，且復(fù)發(fā)率低，毒副作用小。本次研究擬通過(guò)Meta分析方法對(duì)參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療UC提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年10月10日。檢索字段和檢索詞：中文主題詞或關(guān)鍵詞，“參苓白術(shù)散”“參苓白術(shù)顆?！薄皡④甙仔g(shù)”—#1，“潰瘍性結(jié)腸炎”“炎癥性腸病”“慢性結(jié)腸炎”—#2；英文主題詞或關(guān)鍵詞，“Shenling baizhu powder”“Shenling baizhu san”“Shenling baizhu particles”“Shenling baizhu”—#3，“Ulcerative colitis”“Inflammatory bowel disease”“colitis gravis”—#4。檢索策略：“#1”and“#2”或“#3”and“#4”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 符合《中國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》（2008年）[5]的UC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 文獻(xiàn)研究類型 參苓白術(shù)散加減聯(lián)合美沙拉嗪制劑治療UC的RCTs或臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者口服美沙拉嗪制劑治療，試驗(yàn)組患者口服參苓白術(shù)散和美沙拉嗪制劑治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)（1）主要結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率。參照2007年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》[6]和2017年版中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)》[7]。顯效：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜大致正?；蚍幒蟀Y狀和體征明顯改善（70%≤療效指數(shù)<95%）；有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜輕度愈合或假息肉形成或服藥后，癥狀和體征有改善（30%≤療效指數(shù)<70%）；無(wú)效：治療后臨床癥狀無(wú)改善，內(nèi)鏡和病理檢查結(jié)果均無(wú)改善，或服藥后臨床表現(xiàn)無(wú)明顯減輕或加重者（療效指數(shù)<30%）。療效指數(shù)（%）=[治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。（2）次要結(jié)局指標(biāo)：①血清細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、IL-23；②C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；③血沉（ESR）；④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非RCT，例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、回顧性研究、藥理學(xué)研究、綜述類文獻(xiàn)等；（2）數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）對(duì)照組干預(yù)措施非美沙拉嗪制劑單用的文獻(xiàn)等。

1.4 文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)檢索完畢，按納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評(píng)價(jià)員單獨(dú)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，如有歧義，需與第三方討論解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)6.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)條目：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對(duì)實(shí)施者及參與者施盲；（4）對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不全；（6）選擇性報(bào)道；（7）其他偏倚。各條目以“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（odds ratio，OR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均差（standardized mean difference，SMD），兩者均計(jì)算95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)P≥0.1、I2≤50%時(shí)，表示文獻(xiàn)結(jié)果無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1、I2＞50%時(shí)，表示文獻(xiàn)有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的，則采用描述性分析。發(fā)表性偏倚分析通過(guò)繪制漏斗圖進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)1 105篇，經(jīng)查重后得到618篇，通過(guò)閱讀文題、摘要排除不符合要求的文獻(xiàn)后，納入183篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文，排除試驗(yàn)組非參苓白術(shù)散口服與美沙拉嗪制劑聯(lián)用干預(yù)、對(duì)照組非美沙拉嗪制劑單用干預(yù)、非RCTs或未提供完整原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)166篇，最終納入17篇[8-24]。試驗(yàn)組治療措施均為參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪制劑口服，對(duì)照組治療措施均為美沙拉嗪制劑口服。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的17篇文獻(xiàn)中，15篇文獻(xiàn)[9-15,17-24]報(bào)告了臨床療效，9篇文獻(xiàn)[8-9,12,15,17-19,21,23]報(bào)告了TNF-α水平的改善情況（其中有一篇文獻(xiàn)[9]數(shù)據(jù)范圍較其他文獻(xiàn)差異過(guò)大，考慮原作者錄入數(shù)據(jù)時(shí)有失誤可能，故剔除）。8篇文獻(xiàn)[8,12,15,17-19,21,23]報(bào)告了IL-17、IL-23水平的改善情況，6篇文獻(xiàn)[10,14,16,19-20,24]報(bào)告了CRP水平的改善情況，5篇文獻(xiàn)[10,14,16,20,24]報(bào)告了ESR水平，2篇文獻(xiàn)[14-15]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，有文獻(xiàn)[9-10]報(bào)告了其他疾病活動(dòng)評(píng)分及相關(guān)炎癥指標(biāo)的改善情況，例如糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）、IL-17A、IL-17A/IL-10、IL-6等。納入文獻(xiàn)的一般情況詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的17篇RCT文獻(xiàn)中，有16篇提及隨機(jī)分組，10篇詳細(xì)說(shuō)明了隨機(jī)方法，其中7篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，3篇文獻(xiàn)采取隨機(jī)抽樣法。有1篇文獻(xiàn)的分組方法為根據(jù)患者治療意愿分組，有1篇文獻(xiàn)未提及分組方法。對(duì)于參與者和研究人員是否實(shí)施盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者是否實(shí)施盲法，所有文獻(xiàn)均未提及。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2~3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分布圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率15篇文獻(xiàn)[9-15,17-24]報(bào)告了臨床療效，各文獻(xiàn)間不具有異質(zhì)性（χ2=13.22，I2=0%，P=0.51），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.03，95%CI（1.60，2.58），P＜0.000 01]。（見(jiàn)圖4）

圖4 總有效率Meta分析的森林圖

2.4.2 IL-17、IL-23、TNF-α水平8篇文獻(xiàn)[8,12,15,17-19,21,23]報(bào)告了IL-17、IL-23水平的改善情況，其中IL-23水平各研究間異質(zhì)性較大（χ2=25.61，I2=73%，P=0.000 6），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組IL-23水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-115.34,95%CI（-130.69，-99.99），P<0.000 01]。（見(jiàn)圖5）IL-17水平各研究間異質(zhì)性較?。é?=3.69，I2=0%，P=0.82），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組IL-17水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-88.29，95%CI（-100.37，-76.21），P<0.000 01]。（見(jiàn)圖6）

圖5 IL-23水平Meta分析的森林圖

圖6 IL-17水平Meta分析的森林圖

9篇文獻(xiàn)[8-9,12,15,17-19,21,23]報(bào)告了TNF-α水平的改善情況，其中有一篇文獻(xiàn)[9]數(shù)據(jù)范圍較其他文獻(xiàn)差異過(guò)大，考慮原作者錄入數(shù)據(jù)時(shí)有失誤可能，故剔除。TNF-α水平各研究間異質(zhì)性較?。é?=3.50，I2=0%，P=0.84），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-10.64，95%CI（-11.65，-9.64），P<0.000 01]。（見(jiàn)圖7）

圖7 TNF-α水平Meta分析的森林圖

2.4.3 ESR水平5篇文獻(xiàn)[10,14,16,20,24]報(bào)告了ESR水平，各研究間ESR水平異質(zhì)性較大（χ2=10.55，I2=62%，P=0.03），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明試驗(yàn)組ESR水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.22，95%CI（-9.31，-7.12），P<0.000 01]。（見(jiàn)圖8）

圖8 ESR水平Meta分析的森林圖

2.4.4 CRP水平6篇文獻(xiàn)[10,14,16,19-20,24]報(bào)告了CRP水平的改善情況，各研究間異質(zhì)性較大（χ2=500.11，I2=99%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組CRP水平低于對(duì)照組，

差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.74，95%CI（-9.99，-3.48），P＜0.000 01]。（見(jiàn)圖9）CRP水平中趙文娟[10]是主要異質(zhì)性來(lái)源，考慮因受試患者的身體基本情況、患者依從性、藥物質(zhì)量等原因?qū)е隆?/p>

圖9 CRP水平Meta分析的森林圖

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的17篇文獻(xiàn)中，有2篇文獻(xiàn)[14-15]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率。周桃梅[14]研究顯示試驗(yàn)組有2例患者出現(xiàn)惡心的癥狀，1例患者出現(xiàn)腹脹的癥狀，對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)惡心的癥狀，2例患者出現(xiàn)腹脹的癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.00%（3/50）、8.00%（4/50），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。楊穎等[15]研究顯示試驗(yàn)組有2例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，1例患者出現(xiàn)頭痛的癥狀，對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，2例患者出現(xiàn)頭痛的癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.98%（3/43）、11.63%（5/43），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由于納入的研究數(shù)據(jù)較少，尚無(wú)法確定參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC過(guò)程中是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表偏倚分析 選取總有效率為指標(biāo)，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，各研究散點(diǎn)分布不完全對(duì)稱，提示有發(fā)表偏倚的可能。（見(jiàn)圖10）

圖10 總有效率的倒漏斗圖

3 討 論

近年來(lái)，我國(guó)UC的發(fā)病率明顯升高，成為消化科的常見(jiàn)疾病之一[25]。由于病因不明，病程較長(zhǎng)，療效不理想，且易反復(fù)發(fā)作等原因，UC得到了越來(lái)越多的關(guān)注。UC的主要臨床表現(xiàn)包括腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重等，病理特點(diǎn)是結(jié)腸黏膜的慢性炎癥性病變和潰瘍的形成[26]。西醫(yī)治療UC主要通過(guò)藥物控制炎癥反應(yīng)，如抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。美沙拉嗪屬于氨基水楊酸制劑，是誘導(dǎo)緩解和維持緩解輕、中度UC的常用藥物，其作用機(jī)制主要通過(guò)干擾花生四烯酸代謝，抑制白三烯與前列腺素的合成，發(fā)揮抗炎作用，臨床療效較好，但副作用大，且患者依從性較差，易復(fù)發(fā)[27]。已有研究[28-29]報(bào)道美沙拉嗪聯(lián)合柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效優(yōu)于美沙拉嗪?jiǎn)斡玫男ЧZ子君等[30]研究表明口服美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎可以有效地改善潰瘍性結(jié)腸炎患者的血液高凝狀態(tài)。

UC屬于中醫(yī)學(xué)“久痢”“腸癖”“泄瀉”等范疇?！毒霸廊珪?shū)·泄瀉》言：“泄瀉之本，無(wú)不由乎脾胃，蓋胃為水谷之海，而脾主運(yùn)化，使脾健胃和，則水谷腐熟，而化氣化血”，認(rèn)為UC的病位在腸，病本在脾，其中脾虛濕盛是最常見(jiàn)地證型[31]。參苓白術(shù)散源自《太平惠民合劑局方》，具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效，由白術(shù)、茯苓、山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁、人參、砂仁、桔梗、炙甘草組成。丁維俊等[32]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能調(diào)節(jié)腸道菌群，使之恢復(fù)正常比例，從而止瀉。有研究[33-34]證實(shí)參苓白術(shù)散在改善機(jī)體免疫功能，保護(hù)腸黏膜屏障及調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力等方面的良好作用。

本次研究共納入近8年來(lái)有關(guān)參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的RCT共17篇，通過(guò)Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組血清中IL-17、IL-23、TNF-α、ESR、CRP水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)UC有更好的療效，能有效地緩解炎癥相關(guān)指標(biāo)水平，可供臨床參考。僅2篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，尚不能確定參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

本次研究納入的17篇文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍較低，有30%的文獻(xiàn)未詳細(xì)說(shuō)明隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提到隱藏分組的方法及結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法，缺乏隨訪以了解長(zhǎng)期療效等。檢索的文獻(xiàn)療程長(zhǎng)短不一，所用藥物生產(chǎn)廠家不完全一致。本次未在國(guó)外檢索平臺(tái)檢索到關(guān)于參苓白術(shù)散治療UC的RCT，因此關(guān)于參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的研究還需高質(zhì)量、大樣本的RCT加以證實(shí)。

綜上所述，參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪可有效緩解UC患者的病情，降低血清炎癥細(xì)胞因子的水平，抑制炎癥反應(yīng)，為臨床施治提供了證據(jù)。