黃蘭誠，周 凱，馮夢龍(綜述)，唐鳳珠(審校)

聽力障礙是目前被廣為關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一，全世界大約60%的耳聾患者由遺傳因素所致[1]，并根據(jù)是否伴有其他系統(tǒng)病變，分為綜合征性耳聾(syndrome hearing loss，SHL)和非綜合征性耳聾(non-syndrome hearing loss，NSHL)[2]。據(jù)有關(guān)報道，有300余種基因突變與耳聾相關(guān)，其中包括STRC、CLDN11、TECTA、OTOF、PJVK、KCNQ4、GJB6、GJB2、GJB3、TMC1、CDH23、USH1C、MYO3A、MYO6、MYO7A、SLC26A4、KCNQ1、ATP6V1B1、mtDNA12SrRNA等基因，這些基因與SHL和NSHL密切相關(guān)[3]。在我國常見的耳聾基因主要有GJB2、SLC26A4、mtDNA12SrRNA和GJB3[4]。CI自1984年通過美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)上市許可以來，一直被國際公認(rèn)為治療雙側(cè)重度和極重度感音神經(jīng)性聾唯一有效的人工聽覺裝置[5]。CI的作用原理不同于正常耳接收聲音為氣傳導(dǎo)、骨傳導(dǎo)，其主要是通過手術(shù)，將電極片植入內(nèi)耳，繞過耳蝸病變部位或缺損部位，將聲信號轉(zhuǎn)化為電信號，直接刺激螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，進(jìn)而幫助患者感知聲音；加上術(shù)后進(jìn)行聽力言語康復(fù)訓(xùn)練，可以幫助患者在日常生活中不依靠手語能正常與人交流。但是CI植入的優(yōu)異效果并不能保證每個植入的患者在語言理解和語言發(fā)聲方面都能充分受益[6]。影響CI術(shù)后效果除了植入年齡和術(shù)后聽力言語康復(fù)訓(xùn)練時間不同引起的差異外，不同遺傳病因也會對術(shù)后效果產(chǎn)生影響[7]。

1 常見耳聾基因突變與人工耳蝸植入療效的相關(guān)性

1.1GJB2基因GJB2基因是先天性或早期聽力喪失最常見的原因，定位于染色體13q11-q12，以常染色體隱性遺傳為主[8,9]，負(fù)責(zé)編碼膜縫隙連接蛋白26(connexin 26，Cx26)。Cx26在人類耳蝸非感覺細(xì)胞的縫隙連接中表達(dá)，是細(xì)胞間的通訊通道，主要作用是保持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡；而在耳蝸內(nèi)，有助于維持毛細(xì)胞內(nèi)外電位平衡。國外學(xué)者對該基因突變的患者行顳骨病理切片示：Corti器中的毛細(xì)胞變性，但仍有大量螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而證實GJB2基因突變對螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的完整性幾乎不產(chǎn)生影響[10]。根據(jù)GJB2基因突變引起的內(nèi)耳病理生理改變，結(jié)合CI植入的原理和適應(yīng)證，理論上判斷此類患者術(shù)后能獲得良好的聽力效果。孔穎等[11]對42例GJB2基因突變患者CI術(shù)后進(jìn)行隨訪，通過調(diào)查比較患者術(shù)后不同時間段對聲母、韻母、雙音節(jié)詞的識別差異，表明此類患者術(shù)后可獲得顯著的聽力重建效果和言語功能的提高。劉軍等[12]則通過言語識別正確率、聽覺行為分級標(biāo)準(zhǔn)(categories of auditory performance,CAP)和言語可懂度分級(speech intelligibility rating,SIR)等對患者術(shù)后療效進(jìn)行評估，其結(jié)果也支持以上結(jié)論。戴溪等[13]對該基因突變患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，并認(rèn)為此類患者術(shù)后評分優(yōu)于基因檢測陰性患者。

1.2SLC26A4基因SLC26A4是大前庭水管綜合征(enlarged vestibular aqueduct syndrome，EVAS)的責(zé)任基因，以常染色體隱形遺傳為主[14]。EVAS是兒童感音神經(jīng)性聾常見的內(nèi)耳畸形，其聽力主要表現(xiàn)為先天性感音神經(jīng)性聾；部分為出生后聽力波動性下降，在頭部外傷和上呼吸道感染后引起突發(fā)性耳聾[15]。SLC26A4基因主要編碼Pendrin陰離子轉(zhuǎn)運蛋白[16]。SLC26A4突變可導(dǎo)致細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)換障礙，引起內(nèi)淋巴吸收障礙和聽覺細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，進(jìn)而引起EVAS和聽覺細(xì)胞變性，但聽覺神經(jīng)的完整性未受影響。SLC26A4基因突變所致的內(nèi)耳畸形在一定程度上增加CI植入手術(shù)的難度和術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險，但聽覺神經(jīng)的完整有助于患者術(shù)后獲得有效的聽力。有報道[17,18]SLC26A4基因突變患者與無明確病因和內(nèi)耳發(fā)育正常的耳聾患者CI術(shù)后效果無明顯差異。但是，不同基因的突變會導(dǎo)致術(shù)后效果有一定差異。Luo等[19]指出SLC26A4基因突變和GJB2基因突變患者雖然沒有改變聽神經(jīng)纖維對電刺激的極性敏感，但GJB2突變患者的聽覺神經(jīng)功能狀況會優(yōu)于同時患Mondini畸形、前庭大水管及特發(fā)性聽力損失的SLC26A4突變患者。顏玉君等[20]也表明SLC26A4突變患者因病變部位損害較廣泛導(dǎo)致其術(shù)后效果較GJB2突變患者差。

1.3線粒體DNA12SrRNA基因 臨床上普遍使用氨基糖苷類藥物，使藥物性耳聾患者在人群中的比例逐步增加。1993年P(guān)rezant等[21]首次報道線粒體DNA12SrRNA基因A1555G位點所致耳聾與氨基糖苷類藥物使用有明顯相關(guān)性，且遺傳方式為母系遺傳，其常見的突變位點主要有A1555G和C1494T兩個位點。該基因突變引起12SrRNA的二級結(jié)構(gòu)改變成類似細(xì)菌16SrRNA的相應(yīng)區(qū)域，導(dǎo)致患者對氨基糖苷類藥物具有高度敏感性，僅使用小劑量該類藥物后可出現(xiàn)不可逆的雙耳重度或極重度感音神經(jīng)性聾。該基因突變引起的病變部位同樣限于耳蝸，未累及聽神經(jīng)。蘭莉等[22]對基因突變陽性的患者CI術(shù)后康復(fù)效果進(jìn)行研究，結(jié)果線粒體DNA12SrRNA基因突變的患者術(shù)后聽力言語能力可明顯提高。孫建松[23]對CI術(shù)后的102例患者進(jìn)行基因檢測，其中線粒體DNA12SrRNA基因突變的2例患者CI術(shù)后各項評估指標(biāo)與未檢出基因突變的患者在術(shù)后療效上無明顯差異。

1.4GJB3基因GJB3基因是1998年我國夏家輝等首次報道與常染色體顯性遺傳相關(guān)的致聾基因，經(jīng)過研究，該基因也可通過常染色體隱形遺傳[24]。GJB3基因與常染色體顯性遺傳性有關(guān)的2個突變位點(547G>A、538C>T)，編碼的縫隙連接蛋白31(connexin 31,Cx31)是致聾的關(guān)鍵因素[25],且與Cx26在功能上相似，兩者均起到細(xì)胞間的通訊作用和維持內(nèi)耳淋巴液鉀離子濃度平衡。該基因突變引起的耳聾患者在CI植入后理應(yīng)獲得良好的術(shù)后效果，但GJB3在各地的突變率偏低，因此該基因突變患者CI術(shù)后療效仍有待進(jìn)一步研究驗證。

2 其他致聾基因與人工耳蝸植入療效的相關(guān)性

2.1OTOF基因OTOF基因(又稱為DFNB9)是目前確認(rèn)為先天性非綜合性聽神經(jīng)病譜系障礙(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)最常見的致病基因，主要通過常染色體隱形遺傳[26]。該基因編碼的Otoferlin蛋白在耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞表達(dá)，且與神經(jīng)元突觸的傳遞相關(guān)[27]。OTOF基因突變引起的耳聾具有獨特的聽力損失形式，其特征是聽覺腦干反應(yīng)(auditory brain stem response,ABR)未引出或嚴(yán)重異常，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emission,DPOAE)存在[28]；可見病變部位主要是在耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞或聽神經(jīng)與內(nèi)毛細(xì)胞興奮傳遞的突觸，而神經(jīng)纖維未受基因突變的影響仍保持原有的功能。有關(guān)研究[29]表明，絕大多數(shù)該基因突變的患者在接受CI植入術(shù)后能獲得令人滿意的聽力言語功能。Santarelli等[30]也指出OTOF基因突變患者在CI術(shù)后3個月內(nèi)聽力敏感性可顯著提高。

2.2Waardenburg綜合征(Waardenburg syndrome,WS)

WS是以感音神經(jīng)性聾、虹膜異色、皮膚低色素(白化病)、白額發(fā)或早白發(fā)為特征性臨床表現(xiàn)，并以常染色體顯性遺傳多見的疾病。中國人群WS主要致病基因為PAX3、MITF和SOX10[31]。WS相關(guān)基因突變引起聽力損失的主要原因是影響黑素細(xì)胞的增殖和分化。黑素細(xì)胞被認(rèn)為是血管紋的中間細(xì)胞[32]，該細(xì)胞發(fā)育不良或減少，將會影響耳蝸血管紋分泌內(nèi)淋巴的功能，進(jìn)而引起聽力損失。對于WS患者，解決聽力下降問題最有效的方式是進(jìn)行CI手術(shù),Koyama等[33]對5例WS患者行CI術(shù)后進(jìn)行研究，結(jié)果所有患者術(shù)后聽力較術(shù)前均顯著提高。國內(nèi)也有文獻(xiàn)[34]報道，WS患者CI術(shù)后能獲得與耳蝸正常且不伴有其他綜合征的患者相同的術(shù)后效果。

2.3Usher綜合征 Usher綜合征(Usher syndrome,USH)是以視網(wǎng)膜色素性變和感音神經(jīng)性聾為主要特征伴或不伴前庭功能障礙的常染色體隱性遺傳性疾病，是盲聾癥最常見的原因，在全世界影響約40萬患者[35]。USH主要分為3型，即USH Ⅰ、USH Ⅱ、USH Ⅲ。其中USH Ⅰ癥狀最嚴(yán)重，也是USH中主要接受CI治療的人群。MYO7A基因突變與USH Ⅰ相關(guān)，該基因編碼的非常規(guī)肌球蛋白在內(nèi)耳和視網(wǎng)膜感覺毛細(xì)胞中表達(dá)，主要參與毛細(xì)胞靜纖毛束的分化，基因突變可導(dǎo)致耳蝸毛細(xì)胞畸形或功能缺失[36]。USH因涉及聽力和視力雙感覺障礙，治療費用高昂，給患者和家屬均帶來不同程度的精神心理壓力。USH患者視力在2～4歲時視網(wǎng)膜可有光感，而在青春期時常出現(xiàn)視野缺損最終致盲[37]。在聽力恢復(fù)方面，Nair等[38]指出，CI有助于患者提高聽力，但術(shù)后其聽覺和言語方面與同期植入CI的NSHL患者相比較差，原因可能是患者視力低下而影響術(shù)后康復(fù)效果。有關(guān)文獻(xiàn)[39]表明，影響USH術(shù)后療效最主要的是年齡因素，在患者視力障礙出現(xiàn)之前，及時進(jìn)行干預(yù)可最大程度發(fā)展患者有用的聽覺-口頭溝通技巧。

3 展望

隨著耳顯微技術(shù)的發(fā)展，CI植入術(shù)漸趨成熟，手術(shù)適應(yīng)證逐步拓寬[40]，越來越多患有嚴(yán)重聽力障礙的患者從中受益，生活質(zhì)量得到提高并逐漸能融入主流社會。但CI費用昂貴，植入手術(shù)技術(shù)要求嚴(yán)格，手術(shù)風(fēng)險較高，從基因診斷技術(shù)方面預(yù)估患者術(shù)后療效以及為患者提供遺傳咨詢，將進(jìn)一步提高遺傳性耳聾患者和家屬對治療的積極性。