李 瑞，王東坤，阮持義，鄭 莉(綜述)，龔麗明(審校)

肺移植是目前世界上公認的治療終末期肺疾病的一種有效手段，隨著肺移植術的飛速發(fā)展，雖然近幾年我國肺移植取得了巨大進展，提高了術后生存率及生存質量，但術后的肺部感染作為常見并發(fā)癥及致死因素，其發(fā)生率明顯比其他器官移植高，嚴重影響了患者的生存率。此外，感染還可能具有免疫相互作用，在急性排斥反應和慢性同種異體移植功能障礙的發(fā)展中起作用[1]，可見移植后的細菌感染，對移植后患者生存率影響極大。

1 肺移植術后細菌感染的現(xiàn)狀

在所有實體器官移植中，肺移植后的第1年內感染風險最高[2]，移植后的30 d內，感染性死亡占總死亡的19.2%，僅次于移植失敗的24.3%，在移植后的30 d至1年內，感染仍然是主要的死亡原因[3,4]。細菌感染高居首位，占肺移植后所有感染的69%，其中鮑曼不動桿菌感染的患者存活率比其他感染人群低[5]。肺部感染在移植后的第1個月發(fā)生率最高，6個月后風險降低[6]。在手術后的第1個月，感染的病因通常由供者或受者身上存在的細菌引起，75%的患者在移植后的前3個月內會患上細菌性肺炎，其中假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)是最常見的細菌[7]。肺移植圍術期中，細菌感染遠超真菌及病毒感染，以院內獲得性最多，革蘭陽性菌感染發(fā)生率少于革蘭陰性菌，常見的革蘭陰性菌有肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌，革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌最多見[8]。值得注意的是，在肺移植術后早期感染的所有細菌種類里，銅綠假單胞菌和對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitive Staphylococcus aureus，MSSA)共占高達56%[9]。近年來發(fā)現(xiàn)，相對少見的洋蔥伯克霍爾德菌，曾被認為是單一的細菌物種，現(xiàn)已擴展到洋蔥伯克霍爾德菌復合體(Burkholderia cepacia complex，BCC)形式存在。這些細菌具有廣泛的環(huán)境分布，非凡的代謝多樣性，具有復雜的3條染色體的基因組以及很強的快速突變和適應能力。此外，它們表現(xiàn)出對抗生素的固有抵抗力，以及在低營養(yǎng)的條件下生存和代謝有機物的能力[10]，能長期潛伏于醫(yī)院各個角落，極難被清除。

2 肺移植術后細菌感染的來源

肺移植術后早期(30 d內)是肺部感染發(fā)生的高峰期，主要以細菌感染為主，早期感染的防治尤為關鍵。感染主要有供體來源、受體來源和院內感染，出院后社區(qū)感染風險增高。

2.1供者來源細菌感染(donor-derived infection，DDI)

DDI是指通過器官移植過程，供者體內存在的病原體傳染給1例或多例受者的感染。DDI的發(fā)生率<1%,盡管不常見，但DDI與移植術后受者感染發(fā)生率和病死率顯著相關[11]。Benamu等[12]對702例心臟死亡后捐獻供者支氣管肺泡灌洗液進行細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，有50例供者培養(yǎng)出多耐藥、泛耐藥革蘭陰性菌。一項對214例小兒肺移植患者進行的機構研究[13]中發(fā)現(xiàn)，術前洋蔥假單胞菌感染的患者發(fā)生氣道并發(fā)癥的相對風險比非感染患者高29%，是術后氣道并發(fā)癥的危險因素。器官保存液和灌注液的污染也應該引起我們的重視，可能引發(fā)曲霉等真菌感染以及MRSA、耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant Enterococcus，VRE)等細菌感染，圍手術期的廣譜抗生素可以有效降低這類病原體感染的風險[14]。DDI不能完全避免，但能通過術前對供體有效評估，對供肺內病原體進行檢測并在圍術期使用廣譜抗生素等有效方法來降低DDI風險。

2.2受者來源細菌感染 受者移植前的定植菌感染可以在移植后再次獲得，受者潛伏感染的再激活也可以引起感染的再次發(fā)生[15]。接受移植的患者在術前大多經(jīng)歷反復住院、長期大劑量使用抗生素、入住重癥監(jiān)護室(Intensive Care Unit，ICU)等，體內內源性菌群主要包括革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、假絲酵母菌屬等。特別是肺囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)和免疫功能低下的患者，術前可有反復定植菌、多重耐藥(multi-drug resistant，MDR)細菌的感染，移植后極易造成再次感染，病死率更高[16]。

2.3院內細菌感染 院內細菌感染來源主要有呼吸道、尿道、消化道、手術切口、動靜脈置入導管等。移植后的受者絕大多數(shù)將被送入ICU，行氣管插管、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)輔助下維持呼吸、穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)，隨著ICU住院時間的延長，導管相關性感染和呼吸機相關性肺炎的發(fā)生率明顯升高。院內感染致病菌以革蘭陰性菌更為常見，常見的革蘭陰性菌有肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌[8]。其中MDR菌的感染最為棘手，Tebano等[17]研究發(fā)現(xiàn)，最多是腸桿菌科(占58%)，包括腸桿菌屬、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌，其次是銅綠假單胞菌(占27%)和葡萄球菌。通過藥敏分析，51%患者出現(xiàn)MDR菌株。MDR的發(fā)生與既往接觸廣譜抗生素、氣管切開和ICU住院時間>14 d密切相關，在ICU住院的第1周到第4周，革蘭陰性菌的耐藥性呈逐漸上升趨勢[17]。

3 肺移植術后細菌感染風險因素

肺移植術后的細菌感染風險因素多樣化，氣道并發(fā)癥種類較多，機制較為復雜，可分為內在因素和環(huán)境因素。

3.1內在因素 肺移植后的氣道并發(fā)癥發(fā)生率可高達23%[18]，遠高于其他實體移植器官，國際心臟和肺移植協(xié)會(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)已將細菌感染列為術后引發(fā)排斥反應的潛在危險因素[19]，肺移植后高度易感性的原因是肺臟直接暴露在病原體的環(huán)境中。支氣管并發(fā)癥主要有以下原因：(1)支氣管微循環(huán)的破壞：組織縫合欠佳，支氣管的連續(xù)性中斷，造成支氣管上皮細胞完整性的破壞，淋巴回流中斷，炎性因子的產(chǎn)生使得肺血管通透性增高，造成術后的支氣管水腫和肺泡水腫；(2)支氣管神經(jīng)的破壞：同種異體移植物的神經(jīng)支配中斷使得咳嗽反射消失、纖毛功能的異常、痰液的排出困難，宿主的防御機制被減弱；(3)支氣管吻合口的并發(fā)癥，包括缺血、壞死裂開、感染、狹窄、氣管瘺、肉芽組織生長[7,20]，發(fā)生此類并發(fā)癥時通常需要支氣管鏡來干預。無論是來源于供肺還是受者本身的定植菌，造成的感染都是極其嚴重的。另外，有45%的患者會在移植后出現(xiàn)胸膜并發(fā)癥，也預示著更低的生存率[21]。在肺移植后的第1個月內，免疫抑制劑的使用可以減少急性排斥反應的發(fā)生率，改善患者的預后，而不會明顯增加感染性并發(fā)癥[22]，但隨著移植后免疫抑制劑的長期使用，受者長期處于免疫抑制狀態(tài)，成為了感染風險因素重要組成部分。

3.2環(huán)境因素 由于大多數(shù)肺移植受者在移植前常有高級廣譜抗生素暴露、與ICU環(huán)境的頻繁接觸、呼吸機待機時間長、術后廣譜抗生素使用等情況，MDR病原體出現(xiàn)風險明顯增加?；颊叩淖≡簳r間和留置導管時間延長，醫(yī)務人員對手衛(wèi)生不夠重視加大了院內感染的風險。

4 診斷

肺移植術后細菌感染的典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短及乏力等。但在臨床中，因為免疫抑制治療，使肺移植患者感染的診斷相對困難，如發(fā)熱、疲勞、食欲不振、盜汗、寒戰(zhàn)和疼痛等癥狀可能不明顯。根據(jù)我國肺移植術后感染的診斷標準[8]：(1)典型癥狀、體征及痰液性狀；(2)實驗室檢查:炎癥指標(如白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白和血清降鈣素原等)升高，血培養(yǎng)或痰培養(yǎng)檢出細菌可明確病原體；(3)影像學檢查:肺炎胸部CT或X線檢查提示新出現(xiàn)或進展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影，支氣管炎影像學檢查正?；蛐夭縓線片表現(xiàn)為中等量間質滲出。一般看來，細菌感染的CT征象包括充氣支氣管造影的廣泛實變、彌漫性斑片狀實變、小葉中心分支結節(jié)、空洞或膿腫[23]。肺孢子蟲感染表現(xiàn)為彌漫的磨玻璃樣陰影，常見于肺的胸膜下部分。細小結節(jié)散在的磨玻璃影(樹芽狀)、支氣管擴張和實變是病毒感染最常見的CT表現(xiàn)[24]。支氣管鏡檢查在早期發(fā)現(xiàn)感染、急性排斥、術后并發(fā)癥等方面具有顯著的優(yōu)勢[25]。對于有呼吸道癥狀或體征的患者，應立即進行支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗和經(jīng)支氣管肺活檢。首先，在移植術后的支氣管鏡復查，能觀察氣道內結構，管腔內是否有肉芽組織生長，支氣管壞死，吻合口感染、開裂、支氣管瘺等情況，初步判斷是否存在排異反應，更重要的是可以取氣道內標本(肺泡灌洗液、活檢組織、吻合口旁分泌物、下呼吸道分泌物)，通過灌洗液與分泌物的培養(yǎng)、活檢組織病理學分析等來判斷氣道內是否有細菌(或真菌)感染等重要信息。支氣管肺泡灌洗和經(jīng)支氣管活檢對細菌和條件致病菌有很好的診斷效果。由于普通外徑為5～6 mm的支氣管鏡插入范圍有限，到達肺外周病變部位取材活檢變得困難。氣道內徑向超聲(radial endobronchial ultrasound,R-EBUS)、虛擬支氣管鏡導航(virtual bronchoscopic navigation,VBN)、電磁導航(electromagnetic navigation,EMN)、超薄支氣管鏡等新技術，對肺周圍性病變的總診斷率為70%，其安全性和診斷率明顯高于常規(guī)支氣管鏡針吸活檢(transbronchial needle aspiration,TBNA)[26]?？焖佻F(xiàn)場評價(rapid on-site evaluation,ROSE)因具有實時性和準確性的特性，在近幾年受到廣泛的重視，其聯(lián)合R-EBUS、VBN、EMN、超薄支氣管鏡等技術，亦可作為肺移植術后早期感染診斷手段之一，在早期診斷的同時，兼顧安全性、準確性和實時性。移植后的早期感染可與急性排斥反應相鑒別，活檢組織中大量中性粒細胞浸潤、壞死組織和肉芽腫多提示感染，而小氣道及血管周圍單個核細胞浸潤則支持急性排斥反應[27]。術后早期行支氣管鏡檢查能達到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預、早治療的目的，從而提高移植后患者的生存率。隨著分子生物學技術不斷發(fā)展，出現(xiàn)了許多快速鑒定病原體的方法，如限制性片段長度多態(tài)性分析、單鏈構象多態(tài)性分析、焦磷酸測序技術、熒光原位雜交技術等[28,29]。二代測序技術利用基于單分子簇的邊合成邊測序技術(sequencing by synthesis，SBS)與可逆終止化學反應，可以在短時間內進行高通量測序，其具有通量大、速度快、靈敏度高、成本低等優(yōu)勢，有作為器官移植術后病原體檢測新方法的潛力[30]。

5 預防和治療

肺移植術后感染的預防主要應從控制感染來源、降低感染風險因素、保護易感人群等方面著手。術前對供肺的評估必須參考痰或纖支鏡肺泡灌洗細菌培養(yǎng)結果，且術中即刻送檢供肺的細菌培養(yǎng)，根據(jù)培養(yǎng)結果指導術后治療，同時進行預防性抗感染治療[8]。預防細菌性感染的藥物選擇：使用的抗生素應覆蓋革蘭陰性(如假單胞菌)和革蘭陽性(如金葡菌)病原體，持續(xù)時間在1～2周，且痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)呈陰性[31]。綜合來看，降低ICU住院天數(shù)、減少呼吸機待機時長、抗生素的聯(lián)合有效使用、早期行肺功能鍛煉、盡早拔除中心靜脈導管及尿管等留置管路、醫(yī)務人員重視手衛(wèi)生等，能有效降低院內感染的風險；移植受者的術后維護、及時處理并發(fā)癥，有助于延長受者長期存活率[32]。出院后患者做好相應防護措施、避免與攜帶病原體人群接觸、免疫抑制劑血藥濃度的定期監(jiān)測等，是減少社區(qū)感染的有效途徑。目前，還沒有關于肺移植患者術后治療及管理的全面指南，導致各個醫(yī)療機構在抗菌素預防、診斷策略和治療管理方面存在很大差異[7]。但可以肯定的是，國內外專家普遍認為肺移植接受者在圍手術期必須進行抗菌藥物治療[1]。我國肺移植后的肺部感染中，最常見的致病菌是MDR肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，其次為真菌和病毒[8]，在治療過程中，最重要的是確定細菌種類和基因型耐藥特征，選用敏感抗生素，也可在治療的同時輔以氣道吸入抗生素，尤其對銅綠假單胞菌效果明顯[7]，同時根據(jù)免疫抑制劑的血藥濃度，調整免疫抑制劑用量，使免疫系統(tǒng)處于相對平衡狀態(tài)。如合并真菌感染時，則需要聯(lián)合抗真菌治療。

6 小結

通過總結肺移植術后細菌感染的最新國內外研究，發(fā)現(xiàn)早期肺部感染事件對患者生存的影響顯著，肺移植術后細菌感染來源途徑較多，風險因素較多且復雜。對圍術期感染來源的控制、風險因素評估、對移植后患者的規(guī)范化管理尤為重要。隨著科技的發(fā)展，診斷技術不斷進步，最終是為了達到早期診斷、精確診斷的目的，以采取有效的預防和治療措施，在治療已知感染的同時快速發(fā)現(xiàn)新的感染，改善肺移植患者的預后，提高肺移植患者的長期生存率。